综述：抗缪勒管激素与受孕时机作为接受生育力保存的癌症患者活产率预测指标的系统评价

本综述系统评价了抗缪勒管激素（AMH）在预测癌症患者生育力保存（FP）后活产结局中的价值。文章指出，尽管AMH是评估卵巢储备的公认标志物，但其对冻存卵母细胞/胚胎再利用或自然受孕后妊娠率的预测作用尚不明确。该研究首次聚焦于此，为临床决策提供了关键见解，并指明了未来研究方向。

　　

引言

对于许多癌症幸存者而言，保存生育能力和有限的生殖窗口期是其核心关切。对年轻幸存者来说，实现缓解并保持无癌状态固然至关重要，但对许多人而言，组建家庭的能力是重获正常感的关键里程碑。然而，推迟癌症治疗以进行生育力保存可能对预后产生严重后果。近期研究发现，无论治疗方式如何（即手术、化疗和放疗），仅将治疗推迟一个月就与死亡风险增加6-13%相关，且随着延迟时间延长，危险会加剧。

抗缪勒管激素（AMH）是广泛认可的卵巢储备标志物，已被提议作为对考虑在接受性腺毒性化疗前进行生育力保存的癌症患者进行生育咨询的有价值工具。然而，AMH波动对关键临床结局（如再利用的卵母细胞/胚胎或自然受孕所带来的妊娠率和活产成功率）的影响在很大程度上仍属未知。填补这些空白对于改进生育咨询和优化癌症幸存者的生殖决策至关重要。

AMH与生育力保存

对于考虑生育力保存的癌症幸存者，治疗前AMH可提供卵巢储备的估计，有助于咨询和优化生育力保存策略。对于接受生育力保存的患者，化疗后AMH恢复水平可为功能性卵巢储备中卵泡生长的恢复提供有价值的见解。化疗后持续的低AMH浓度，尤其是使用烷化剂时，可能会显著缩短受孕窗口，增加卵巢早衰的风险，并降低癌症患者群体妊娠的可能性。

为了通过卵母细胞或胚胎冷冻保存来追求生育力保存而决定推迟癌症治疗，强调了需要更好地理解AMH作为生殖结局预测指标的潜在效用。虽然目前的证据基础有限，但AMH可能为了解化疗引起的卵巢功能障碍提供见解，并有可能预测未来使用生育力保存中冻存的卵母细胞/胚胎实现临床妊娠和活产的可能性。需要进一步的研究来阐明AMH的预后价值，并确定其在肿瘤生育学环境中指导生育力保存咨询和决策的作用。

目前，尚无具体指南帮助夫妇评估其实现健康活产的机会是通过生育力保存技术更好，还是仅仅依靠癌症治疗后的自然受孕更好。

研究目标

AMH预测自然妊娠的能力已在各种人群中得到评估，包括健康但主要为30-44岁的肥胖女性、接受GnRH治疗的癌症患者以及未使用生育力保存的年轻乳腺癌患者。迄今为止，文献仅将AMH的作用外推至接受生育力保存的癌症患者，而缺乏伴随的循证知识。

我们的研究旨在通过系统评价现有文献来解决一个非常专业的空白，以评估化疗前、期间或之后的AMH水平是否可以作为接受生育力保存的癌症患者成功率（包括卵母细胞/胚胎的再利用或非辅助的自然受孕）和健康活产的可靠预测指标。缺乏评估生育力保存成功预测生物标志物的研究，特别是实现化疗后健康妊娠或活产的可能性，强调了该领域需要进一步研究。

本系统评价的第二个目标是确定化疗后的最佳时间间隔（即适合怀孕的时期），在此期间，接受生育力保存的女性AMH水平倾向于最强劲地恢复。

方法

检索策略

两位作者独立按照PRISMA指南进行了系统检索。检索包括PubMed和Web of Science，以识别截至2024年11月发表的相关研究。去除重复后，首先根据标题和摘要筛选研究，并获取剩余研究的全文。随后，两位作者根据预定的纳入和排除标准评估全文，以最终确定用于系统评价的研究。

纳入排除标准

研究符合以下条件则被纳入：(i) 是经同行评审、以英文发表的原创研究文章；(ii) 招募了在癌症治疗前接受生育力保存（例如，卵母细胞或胚胎冷冻保存）的女性癌症患者；(iii) 将抗缪勒管激素（AMH）作为生物标志物之一进行测量；(iv) 报告了化疗后的妊娠率和/或活产率作为主要或次要结局。

研究符合以下条件则被排除：(i) 未涉及癌症治疗前的生育力保存或未评估后续IVF结局；(ii) 未测量AMH；(iii) 研究样本由仅使用组织冷冻保存的儿童期癌症患者组成；(iv) 非英文发表，或仅包含动物或实验室研究、男性、跨性别者或儿科人群；(v) 是综述、系统评价、meta分析、病例报告、会议摘要、委员会公告或无原始数据的方案论文。

数据提取

作者们共同从选定研究中提取并汇编数据，确保一致性、连贯性和准确性。提取的数据包括研究详情，如第一作者、发表年份和国家，以及研究特征，包括假设、研究设计、癌症类型、样本量和参与者年龄。此外，还收集了关于生育力保存、AMH测量技术、AMH水平的解释以及报告的妊娠结局的数据。AMH测量技术的具体细节包括测量时间、AMH水平、测量单位和报告的值类型。

研究质量与相关性评估

为评估纳入研究在解决我们研究假设方面的相关性和质量，制定了一个评分系统，反映了研究的整体质量和严谨性及其与我们特定研究问题的契合度。

两位评审员为每项研究分配了7至20分的分数，评分基于因素包括研究设计、癌症类型、样本量、AMH测量技术和时间、患者使用标本进行生育力保存时的年龄以及妊娠结局的存在。鉴于假设的特殊性和可用研究的稀缺性，相关性由与研究假设的一致性决定。得分高于15的研究被归类为高质量和高度相关，得分在11至14之间的为中等质量和中度相关，得分在7至10之间的为较低质量和较低相关性。

结果

研究选择

基于PRISMA指南的研究识别和选择过程如图所示。初始检索策略确定了525项研究。去除重复后，剩下458篇文章，并根据其标题和摘要进行筛选。从中，38篇文章被列入全文审查候选名单，并根据纳入标准进行评估。

全文审查期间最常见的排除原因包括缺乏癌症诊断、缺乏生育力保存或抗缪勒管激素（AMH）评估，以及是系统评价或综述论文。其他常见的排除理由涉及非英文出版物、动物研究和超出评价范围的人群（例如， exclusively男性、包含跨性别者或儿童期癌症队列）。此外，尝试通过参考文献列表识别相关研究，但未找到其他研究。

研究特征

最终，七项研究符合纳入标准并被纳入评价。这些研究发表于2016年至2023年间，检查了癌症患者的生育力保存，并强调AMH作为卵巢储备的关键生物标志物。其中三项为前瞻性研究，四项为回顾性研究。这些研究在葡萄牙、西班牙、意大利和美国进行。样本量范围很广，从较小队列的少于50名参与者到超过5000名参与者的大规模分析。

在所有纳入的研究中，最常见的诊断是乳腺癌和霍奇金或非霍奇金淋巴瘤，一些研究还包括其他血液恶性肿瘤患者。虽然几项研究仅招募癌症患者，并根据接受的治疗对其进行细分，但其他研究纳入了对照组，例如年龄匹配的健康个体、选择性生育力保存队列或男性因素不育患者。

所有纳入的研究均在化疗前基线测量了AMH水平，其中几项还报告了治疗期间或之后的重复评估，以评估卵巢储备的变化。

纳入研究的质量与相关性评估

纳入研究的质量和相关性评估如表3所示。在评估的七项研究中，一项研究得分16，将其归类为高度相关（得分 >15）。四项研究得分13或14，将其置于中度相关类别（得分在11至14之间）。最后，两项研究分别得分9和10，将其归类为较低相关性（得分在7至10之间）。

接受生育力保存的癌症患者

其中四项研究仅包括已接受生育力保存的癌症患者。相比之下，其他研究包括混合人群：一项研究报告88%的参与者使用了生育力保存，一项报告58%，一项报告76%。

AMH水平

所有关于AMH水平的提取数据，包括AMH测量时间、AMH水平和AMH测量测定技术，均总结在表4中。

基线AMH

在基线时，健康对照组的AMH水平最高，化疗前的乳腺癌患者中也较高。与乳腺癌患者相比，血液系统恶性肿瘤患者的基线AMH水平较低，一项研究报道的中位基线AMH水平为1.3 ng/ml。在接受生育力保存的癌症患者中，一项主要纳入乳腺癌患者的研究报告的基线AMH水平经标准化转换因子换算后与其他研究相当。

AMH模式可能部分反映了研究样本的较年轻年龄。例如，基线时的平均或中位年龄在不同研究中分别为33.6岁、25.97岁、28岁和32.3岁。

化疗期间的AMH

在本评价纳入的研究中，只有一项测量了化疗期间的AMH水平。在乳腺癌患者中，AMH水平从基线的3.07 ng/ml降至化疗期间的0.30 ± 0.50 ng/ml，凸显了癌症治疗的即时性腺毒性效应。

化疗后的AMH

在所有研究中，化疗后AMH水平仍然较低，恢复程度因癌症类型、治疗方案和患者年龄而异。

在乳腺癌患者中，研究报告治疗后平均AMH水平显著降低，从基线3.07 ng/ml降至化疗后一个月的0.15 ± 0.46 ng/ml。在最后一次可用随访时，AMH水平仅显示最小改善至0.32 ± 0.68 ng/ml，表明卵巢功能恢复有限。

对于患有血液系统恶性肿瘤的患者，在接受生育力保存或使用自然受孕的患者中，AMH的长期恢复同样有限。一项研究观察到从基线2.19 ± 1.89 ng/mL显著下降至化疗后两年的0.52 ± 0.06 ng/mL，凸显了对卵巢储备的持续负面影响。

一项包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和白血病患者的纵向评估发现，AMH水平随时间波动，而非线性恢复轨迹。然而，在整个随访期间，中位AMH水平始终低于基线。

AMH降低的程度因治疗方案而异。BEACOPP方案导致最显著的下降，而接受ABVD治疗的霍奇金淋巴瘤患者表现出部分AMH恢复。一项研究报告，在整个ABVD队列中，中位AMH最初下降但出现反弹，接近略低于基线水平。同样，另一项研究发现，接受ABVD治疗的患者的AMH水平显著高于接受其他方案的患者，但仍低于基线值。

AMH水平的显著下降在年轻患者（25-30岁）中尤为明显，其AMH水平从治疗前的2.279 ± 1.775 ng/mL显著下降到治疗后的0.479 ± 0.811 ng/mL；然而，该研究未将此下降与老年患者进行比较。AMH的显著下降可能是由于BEACOPP化疗方案具有高度性腺毒性。

生育力保存患者化疗后AMH测量时间

本系统评价的第二个目标是确定化疗后的最佳时间间隔，在此期间AMH水平倾向于最强劲地恢复。

一项研究报告，在血液病患者中，中位AMH水平在化疗后六个月 initially 降至0.56 ng/ml，但在12个月时反弹至1.6 ng/ml，接近但仍略低于基线1.69 ng/ml。

另一项研究评估了化疗后1、6、12、24和36个月的AMH恢复情况。在第一年内初步改善后，中位AMH水平在24个月时下降，然后在36个月时略有反弹。这种模式可能归因于随访期间非常小的样本量。

一项研究对绝经前乳腺癌患者进行了化疗后6-35个月的随访，在最后一次可用随访时，AMH水平与基线相比仍然显著降低。

所评价的研究未能确定卵巢储备恢复的统一时间框架。各研究的随访期差异显著，有报告2年、36个月、12个月以及个体化随访计划，因此无法就AMH恢复的最佳时间框架达成明确共识。

生育力保存

在七项研究中，卵母细胞冷冻保存成为最常用的生育力保存方法。一项研究报告了最大的队列，有1,073名患者接受了卵母细胞冷冻保存。

胚胎冷冻保存使用较少，一些患者专门选择此方法。

卵巢组织冷冻保存更常用于接受高性腺毒性化疗的患者，并且通常与GnRHa疗法结合以进一步保护卵巢功能。

此外，一项研究中的两名患者同时接受了卵母细胞和胚胎冷冻保存。

妊娠与生殖结局

尽管所有七项研究中的癌症患者都进行了生育力保存，但大多数参与者在研究随访期间并未返回使用其储存的生殖材料（例如，冷冻保存的卵母细胞、胚胎或卵巢组织）。在一项研究中，冷冻保存卵母细胞的乳腺癌患者中没有人尝试使用其储存的配子怀孕。同样，另一项研究报告，许多接受生育力保存的患者尚未进行胚胎移植。

在那些确实尝试使用其冷冻保存标本怀孕的癌症患者中，成功率各不相同。一项研究报告基线AMH水平为2.16 ng/ml，肿瘤生育患者的新鲜胚胎移植临床妊娠率为41.4%，冷冻移植为32.1%，累计活产率为35.2%。同样，另一项研究记录了基线AMH水平为2.8 ng/ml，在15名进行冷冻胚胎移植的癌症患者中，每周期活产率为40%，每次胚胎移植成功率为42.1%。

值得注意的是，自然妊娠比通过辅助生殖技术实现的妊娠更常见。一项研究报告了11次妊娠，其中10次是自然发生的；另一项研究记录了9次妊娠，全部是自然受孕，未使用冷冻保存的材料；还有一项研究记录的全部7次妊娠均为自然妊娠。然而，从这三项研究以及另一项研究中仍不清楚这些癌症患者/幸存者是否返回使用了其储存的标本或在研究期间自然受孕失败。

讨论

我们对现有关于女性癌症幸存者在化疗前、期间和之后进行AMH筛查的证据进行了系统评价，重点关注那些希望进行生育力保存的人。我们试图找出关于AMH作为生殖结局预测指标的文献空白，突出需要进一步研究的领域。通过综合现有数据，我们期望：i) 为未来关于AMH筛查和生育力保存的研究提供信息；ii) 为制定临床实践的数据驱动建议做出贡献。

我们的分析显示，与患有局部和系统性癌症的患者相比，健康对照组的AMH水平最高；与化疗期间和之后（1个月时和最后一次可用随访时）相比，化疗前的乳腺癌患者AMH水平更高。相比之下，主要包含乳腺癌和血液癌症患者的队列与对照组相比具有更高的基线AMH水平。只有一项研究评估了化疗期间的AMH水平，报告了乳腺癌患者AMH的急剧下降。

化疗后，所有四项报告治疗后值的研究中，AMH水平持续保持低位。然而，AMH恢复的程度各不相同，受癌症类型、治疗方案和患者年龄的影响。

未来，AMH能否成为接受生育力保存的女性癌症患者妊娠和活产的可靠有效生物标志物？

抗缪勒管激素（AMH）被广泛认为是卵巢储备的标志物，但其对生殖成功的预测价值，特别是对接受生育力保存的癌症患者的妊娠和活产的预测价值，仍然不确定。虽然AMH在评估卵巢储备方面很有用，但其作为妊娠和活产预测指标的作用在接受生育力保存的癌症患者背景下仍不明确。化疗前的高AMH水平允许癌症患者冷冻保存更多的卵母细胞/胚胎，从而增加她们未来使用保存的配子/胚胎成功妊娠的机会。

只有三项研究提供了关于化疗后返回使用其冷冻保存标本的癌症患者的相关数据，为妊娠和活产结局提供了有限但宝贵的见解。一项研究报告基线AMH水平为2.2 ng/ml，以及新鲜胚胎移植后更高的临床妊娠率，累计活产率为35%。同样，另一项研究记录了基线AMH水平为2.8 ng/ml，在15名使用冷冻胚胎的患者中，每周期活产率为40%。第三项研究记录了基线AMH水平为1.3 ng/ml，以及两名使用保存标本的患者怀孕，其中一例导致活产，另一例在研究结束时仍在妊娠中。

因此，这些发现表明，基线AMH水平可能为考虑生育力保存的女性提供有价值的参考。然而，重要的是要注意，这三项研究仅提供了基线AMH数据，没有治疗后水平的信息。更重要的是，这些研究都没有检查也没有将基线AMH水平与个体癌症患者的生育力保存出生结局联系起来，而这正是我们调查的核心焦点。总之，化疗前的高AMH水平可能允许癌症患者冷冻保存更多的卵母细胞/胚胎，从而可能增加她们使用保存的配子/胚胎成功妊娠的机会。

有趣的是，所有研究中自然妊娠的报告都比通过辅助生殖技术实现的妊娠更常见，这可能是由于随访时间有限。值得注意的是，这些研究未报告化疗后尝试怀孕的妇女总数。然而，一项研究报告11次妊娠中有10次是自然妊娠；另一项研究记录的全部9次妊娠都是自发的；还有一项研究记录的全部7次妊娠都是自然妊娠。然而，从这三项研究以及另一项研究中仍不清楚这些癌症患者/幸存者是否返回使用了其储存的标本或在研究期间自然受孕失败。

我们的发现概括了目前关于癌症幸存者中AMH和生育力保存结局的知识状态，并将为该领域的未来进步铺平道路。有限的研究数量，加上随访期的可变性，阻碍了对治疗后AMH恢复的全面评估。因此，关于利用储存的生殖标本的最佳时间框架或AMH水平倾向于最强劲恢复的时期，仍然难以得出明确的结论。

这些发现强调需要进一步研究以确定AMH除了作为卵巢储备标志物的作用外，是否可以作为具有临床意义的预测指标，用于预测使用其标本进行生育力保存的癌症幸存者成功受孕和活产。未来的研究应侧重于标准化的AMH测量方法、追踪化疗后AMH恢复的纵向研究，以及更大、更多样化的患者队列，以加强证据基础。

阻碍我们推进该领域知识的研究细节

AMH测量

确定AMH在预测生育力保存成功中的作用极具挑战性， due to a host of study limitations. 可变的研究设计（例如，回顾性、前瞻性、随机临床试验）在不同国家进行，使直接比较复杂化。这种不一致使得难以解释治疗前的AMH测量是否能可靠地反映女性的生殖潜力或生育力保存结局。此外，AMH水平可能受个体因素影响，如体重指数、BRCA基因状态以及癌症治疗特征，使解释复杂化。其他因素包括AMH测量技术、患者年龄和癌症类型，已在本系统评价中总结。

在癌症治疗期间和之后使用单一AMH测定法对卵巢储备的了解有限。由于AMH水平随时间波动并受测量技术 variations 的影响，依赖单一测量提供了不完全的见解。此外，追踪女性至受孕的研究仅测量了一次AMH而未监测其随时间的变化，这限制了对生育力全面影响的理解。

AMH测量技术

AMH测量技术已经发展，但早期的测定法缺乏足够的灵敏度来检测非常低的AMH水平，进一步限制了其效用。最近，来自Beckman Coulter和Roche Diagnostics的自动化测定法提高了精密度和灵敏度。然而，实验室技术仍然存在显著差异。例如，与Gen2 Beckman手动方法相比，ELISA等测定法产生不同的结果，导致测定间和测定内差异。一些测定法，例如来自Ansh Laboratories的，产生了甚至更高的AMH值，使解释进一步复杂化。

除测定变异外，样品储存和稳定性的差异可能进一步导致不一致的发现。缺乏测定标准化引起了关于可靠性和可重复性的担忧，突显了需要国际共识来提高AMH测量的准确性和解释。

影响AMH的临床因素

解释AMH作为预后标志物的进一步复杂性源于多样的生育力保存方法（例如，冷冻保存的胚胎、卵母细胞和组织）、癌症类型和化疗方案，所有这些都会影响AMH水平和生殖结局。此外，患者人口统计学的可变性，包括年龄、种族和癌症诊断，进一步复杂化了AMH作为生育力预后标志物的一致性解释。

在化疗期间给予GnRH类似物（GnRHa）以减少卵巢衰竭和提高妊娠率已有充分记录。然而，关于化疗和GnRHa同时给药期间AMH行为的可用数据不一致，增加了另一层复杂性。

许多研究的一个关键局限性是未明确说明生育力保存期间储存标本的利用情况。许多研究未能明确女性是尝试使用其保存的标本怀孕还是自然受孕。此外，返回使用其生育力保存标本的患者数量极低，使得难以就生育力保存策略在癌症幸存者中的有效性得出可靠结论。

系统评价的局限性

本系统评价中的许多研究样本量较小（例如，n=46），癌症幸存者组范围从46到1073不等。

癌症诊断涵盖多种类型和阶段，但这些细节通常未被报告，限制了评估其影响的能力。此外，治疗细节，包括类型、持续时间、累积药物剂量、辐射剂量和靶向位置，很少被披露。

对照组包括健康女性和未接受相同治疗的癌症患者，引入了潜在偏倚。此外，癌症幸存者的随访持续时间差异很大，使得评估长期生殖结局变得困难。时间范围从化疗后1个月到36个月不等，反映了临床关于观察成功健康活产所需最佳随访期的不确定性。

大多数研究主要检查卵巢储备而非临床上有意义的终点，如妊娠或活产。这可能反映了招募足够数量的返回使用其冷冻保存标本并完成生育力保存的癌症患者的困难。统计测量（中位数与平均值）进一步阻碍了研究间AMH的比较。

由于相关的合并症和男性不育，妊娠率的解释可能存在潜在偏倚。此外，混杂因素的处理不一致，并且生活方式影响，如吸烟、饮酒、娱乐性药物使用、咖啡因摄入、心理压力、体育活动、维生素D水平和肥胖，在很大程度上被忽视。许多研究还缺乏医学和生殖史以及既往激素使用情况的细节。这些空白进一步限制了就AMH对生育力保存结局的预测价值得出明确结论的能力。

有限的合格研究数量（n=7）反映了该研究的新生状态，而非我们过程的缺陷。我们假设的新颖性——测量选择生育力保存的女性在化疗前、期间和之后的AMH水平——意味着需要处理一个微小且异质的证据基础。每项研究都提供了重要但部分的见解，通常关注一两个离散的时间点（例如，化疗前或后）。

由于这些缺陷，当前证据体仍不足以就AMH是否能可靠预测选择生育力保存的癌症幸存者的生育结局得出明确结论。这些局限性并非我们评价质量的反映，而是这一重要且复杂领域早期发展状态（婴儿期）的反映。

系统评价的优势

迄今为止，本系统评价是第一个全面识别、综合和评估关于癌症幸存者中AMH和生育力保存结局的所有可用证据的评价。除了巩固现有知识，我们的分析还突出了文献中的关键空白，强调了需要进一步研究的领域。通过采用精确透明的方法学，我们最小化了偏倚并加强了我们发现的可信度。

我们研究问题的临床相关性进一步强化了本评价的意义和可信度。了解哪些女性最有可能通过使用冷冻保存的卵母细胞/胚胎或在完成癌症治疗后通过自然受孕实现成功的生育力保存结局，对于寻求保存未来生育力的育龄癌症患者日益增长的人群至关重要。我们的系统评价通过识别关键暴露、结局和潜在混杂因素，为未来研究提供了骨干，这些因素应被考虑以回答这一重要问题。

结论与未来建议

需要进一步的研究来定义癌症治疗前、期间和之后的最佳AMH水平，并了解AMH恢复的时间表及其对生育力保存结局的影响。未来的研究应结合年龄、癌症类型和治疗方案等因素确定最佳AMH水平，以及实现生育力保存后健康活产的理想化疗后AMH时间框架（例如，24或36个月）。

为提高未来研究的质量，必须标准化AMH测量技术，协调评估时间，并关注相似的癌症类型。分离自然和辅助生殖结局也将增强发现的可靠性。这些改进将为女性癌症患者、临床医生和政策制定者提供有价值的见解，以告知关键决策，最终帮助优化生育力保存的策略和结局——这对许多癌症幸存者来说是一项改变生活的选择。