综述：癌症来源外泌体：免疫交互的介导者及免疫治疗的新兴靶点

本综述系统探讨了癌症来源外泌体（CDEs）在肿瘤免疫微环境（TME）中的双重作用：既通过传递PD-L1、TGF-β等免疫抑制因子促进肿瘤免疫逃逸，又作为工程化免疫细胞外泌体（IDEs）的载体激发抗肿瘤免疫。文章深入分析了CDEs对T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫群体的调控机制，并展望了基于外泌体的液体活检和靶向治疗策略（如工程化miRNA递送和免疫激动剂装载）在癌症精准医疗中的前景。

　　

癌症来源外泌体：免疫调控的双刃剑

引言

外泌体是直径30–100 nm的细胞外囊泡，通过携带蛋白质、脂质和核酸参与细胞间通信。癌症来源外泌体（CDEs）在肿瘤进展、免疫逃逸和转移中发挥关键作用，其通过传递免疫抑制蛋白（如PD-L1）、细胞因子和非编码RNA重塑肿瘤微环境（TME）。此外，CDEs的稳定性和肿瘤特异性分子特征使其成为液体活检的理想标志物，可用于预测免疫检查点抑制剂疗效及监测疾病进展。

癌症标志与肿瘤微环境

癌细胞通过CDEs维持其核心生物学特征：持续增殖、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、诱导血管生成、激活侵袭转移、避免免疫摧毁等。TME由癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、血管和细胞外囊泡（EVs）共同构成，CDEs通过传递DLL4、TGF-β等因子促进血管生成和代谢重编程（如糖酵解增强），进而酸化TME并增强外泌体 cargo交换。

外泌体的生物发生与摄取

外泌体通过内体途径生成：早期内体经ESCRT复合物调控形成多泡体（MVBs），最终释放内含囊泡（ILVs）。其 cargo包含RAB GTP酶（如RAB27）、ALIX、TSG101等膜运输相关蛋白，以及miRNA（如miR-23a）和lncRNA。肿瘤细胞通过上调RAB蛋白增强外泌体分泌。外泌体通过膜融合或内化（如网格蛋白介导的内吞）被靶细胞摄取，其中转铁蛋白过表达可促进癌细胞对CDEs的吸收。

CDEs对免疫细胞的调控

T细胞：CDEs通过下调IFN-γ表达抑制CD4⁺/CD8⁺ T细胞功能，并通过PD-L1/PD-1通路诱导T细胞耗竭。部分研究显示CDEs可促进调节性T细胞（Tregs）扩增，但效应具有癌症类型依赖性。

B细胞：CDEs携带lncRNA HOTAIR诱导B细胞分化为PD-L1⁺ 调节性B细胞（Bregs），进而抑制CD8⁺ T细胞毒性。

巨噬细胞：CDEs通过circRNA-0001142等分子促进M2型极化（即肿瘤相关巨噬细胞TAMs），并通过miR-183-5p传递诱导PD-L1⁺ 表型。TIE2蛋白的传递则进一步促进血管生成。

树突状细胞（DCs）：CDEs通过Galectin-9、TGF-β等分子抑制DC成熟，导致抗原呈递功能丧失，并促进髓源性抑制细胞（MDSCs）积累。

MDSCs：CDEs通过HSP70介导的抗原特异性机制招募MDSCs，其分泌的exosomal S100A9/circM1D1/miR-506-3p轴可促进去势抵抗性前列腺癌进展。

NK细胞：CDEs通过circUHRF1/miR-449c-5p轴上调TIM-3表达，导致NK细胞耗竭。TGF-β的传递则抑制NKG2D和NCR3受体功能。

单核细胞：CDEs通过抑制HLA-DR表达和STAT3信号通路阻碍单核细胞向巨噬细胞分化，促进免疫抑制表型形成。

免疫细胞来源外泌体（IDEs）的治疗潜力

IDEs可逆转CDEs介导的免疫抑制：

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  B细胞衍生的外泌体（BDEs）：携带pMHC-II复合物激活T细胞，miR-330-3p可抑制黑色素瘤TPX2基因表达。
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  T细胞衍生的外泌体（TDEs）：CD8⁺ TDEs通过PD-1/PD-L1结合恢复细胞毒性，CD4⁺ TDEs传递miR-25-3p等分子增强抗肿瘤应答。
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  巨噬细胞衍生的外泌体（MDEs）：工程化M1型外泌体（装载NF-κB p50 siRNA或miR-511-3p）可重编程TAMs为M1表型，抑制肿瘤生长。
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  NK细胞衍生的外泌体（NKDEs）：携带穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，装载索拉非尼或奥沙利铂后可增强对三阴性乳腺癌和结直肠癌的杀伤效果。
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  树突状细胞衍生的外泌体（DDEs）：保留MHC-I/II分子和共刺激因子，可作为纳米疫苗平台递送新抗原，激活特异性T/B细胞应答。

外泌体的工程化与临床应用

外泌体工程策略包括电穿孔、超声处理、表面偶联等技术，用于装载siRNA、化疗药物或免疫激动剂（如STING激动剂）。常用分离方法如超速离心、尺寸排阻色谱（SEC）和免疫亲和捕获（靶向CD9/CD63/CD81），但仍面临纯度、规模化生产与靶向特异性挑战。临床前研究显示，工程化外泌体可穿越血脑屏障递送阿霉素或帕妥珠单抗，且携带PD-L1、miR-1246等分子的外泌体已成为预测免疫治疗响应的液体活检标志物。

挑战与未来方向

当前限制包括：外泌体异质性、 cargo装载效率低、免疫原性风险以及规模化生产的标准化问题。联合策略（如IDE工程化与免疫检查点抑制剂联用）及先进模型（3D肿瘤类器官）将推动其向临床转化。未来需通过人工智能与多组学技术优化靶向设计，实现个体化外泌体治疗。