卡度尼利单抗联合AG化疗治疗不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的疗效与安全性：一项回顾性真实世界研究

本研究首次报道PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗不可切除局部晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的真实世界数据。结果显示联合疗法疾病控制率（DCR）达85.7%，中位总生存期（mOS）达11.45个月，且基线血小板-淋巴细胞比率（PLR≤165.62）和CA19-9动态下降与生存获益显著相关。该研究为免疫联合化疗突破PDAC治疗困境提供了新方向。

　　

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）作为消化系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升。据统计，2025年美国预计将有67,440例新发PDAC病例和51,980例死亡，使其成为癌症相关死亡的第三大原因，5年相对生存率仅为13%。目前晚期PDAC的一线治疗主要包括白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）或FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），但疗效存在显著瓶颈：AG方案的中位总生存期（mOS）为8.5个月，FOLFIRINOX方案为11.1个月，超过80%的患者在治疗后6-9个月内出现疾病进展。

尽管PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种实体瘤中取得突破，但由于PDAC具有高度免疫抑制的肿瘤微环境和固有的化疗耐药性，其单药疗效仍难以克服。研究表明，PDAC具有高度免疫抑制性微环境（富含纤维间质、调节性T细胞[Tregs]和髓源性抑制细胞）和多种免疫逃逸机制（如抗原呈递缺陷和共抑制分子过表达），这些是ICIs失败的核心原因。鉴于化疗药物具有免疫调节潜力（如诱导免疫原性细胞死亡和增强肿瘤抗原释放），研究人员尝试将ICIs与AG方案联合以实现协同效应。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）作为早期T细胞活化负调节因子，与PD-1通路形成互补的免疫抑制机制：CTLA-4主要抑制淋巴结中的T细胞活化，而PD-1削弱外周组织中T细胞的效应功能。临床前证据表明，双通路阻断可通过促进T细胞克隆增殖、降低调节性T细胞比例和重塑肿瘤微环境显著增强抗肿瘤活性。在黑色素瘤和肝细胞癌等实体瘤中，PD-1/CTLA-4双抗体联合方案已显示出优于单药的生存获益。然而，PDAC相关研究仍面临挑战，如CCTG PA.7 II期试验中，PD-L1/CTLA-4双抑制剂（Durvalumab + Tremelimumab）联合AG方案未能改善患者生存，且与3级或以上毒性发生率增加相关（47% vs 26%），表明该治疗方案亟需创新改进。

卡度尼利单抗是一种靶向PD-1和CTLA-4的四价双特异性抗体，通过空间位阻效应以高亲和力结合PD-1（KD = 1.33 nM）和CTLA-4（KD = 3.79 nM），在肿瘤局部形成"免疫协同激活域"，显著增强CD8⁺ T细胞浸润和干扰素-γ分泌。其独特的结构设计（Fc沉默突变和pH依赖性结合）可降低外周组织靶向毒性，临床数据显示其免疫相关不良事件（irAEs）发生率（32.1%）显著低于传统双药组合（≥60%）。在复发/转移性宫颈癌、不可切除肝细胞癌（aHCC）和晚期胃癌（G/GEJ）中，卡度尼利单抗单药或联合治疗已显示出显著的生存获益（mOS达到17.5-22.1个月），但其在PDAC中的应用尚未见报道。

材料与方法

本研究为单中心回顾性研究，纳入2023年1月3日至2024年4月12日在兰州大学第二医院接受卡度尼利单抗（10 mg/kg IV Q3W）联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨，D1/8 IV Q3W）治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。使用卡度尼利单抗基于其在其他实体瘤中的疗效和多学科团队（MDT）共识。纳入标准包括：经组织学证实的PDAC，经多学科团队（MDT）评估为不可切除（基于NCCN胰腺癌指南v2.2021不可切除标准）；至少有一个根据RECIST v1.1标准可测量的病灶；年龄18-75岁，ECOG PS 0-1，预期生存≥3个月；完成≥1周期联合治疗并有完整的疗效评估记录。排除标准：既往接受过PD-1/CTLA-4抑制剂治疗；存在其他恶性肿瘤或严重自身免疫性疾病；骨髓抑制：3级或以上血液学毒性（CTCAE v5.0）：中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×10⁹/L；血小板计数（PLT）<50×10⁹/L；血红蛋白（Hb）<8.0 g/dL；肝肾功能障碍：肝功能Child-Pugh B/C级或实验室指标异常：总胆红素（TBIL）>1.5×正常值上限（ULN）；ALT/AST >3×ULN（肝转移患者>5×ULN）；肾功能障碍：估计肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73m2（CKD-EPI公式）。最终共纳入14例患者。

本研究的主要终点是疾病控制率（DCR，CR+PR+SD），根据RECIST v1.1标准定义为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者比例；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS，从开始治疗到影像学进展/死亡）、总生存期（OS，从开始治疗到全因死亡）和安全性（不良事件按CTCAE v5.0分级）。影像学评估使用增强CT（1 mm层厚，碘对比剂350 mgI/mL），由两名独立放射科医生对基线情况和每3个治疗周期后的病灶变化进行盲法解读，争议结果由第三位资深医生仲裁；实验室监测包括治疗前24小时内和每个周期第1天的外周血炎症标志物，包括：中性粒细胞绝对计数（ANC）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞绝对计数（ALC）、单核细胞绝对计数（AMC）及其复合参数——中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比率（LMR）、血清CA-199（罗氏电化学发光法，治疗8周后下降≥50%定义为生化反应）和乳酸脱氢酶（LDH，酶速率法，波动>20%视为显著变化）。

在意向治疗人群中对接受一次或多次治疗后进行扫描的患者进行了疗效和安全性结果分析。分类变量使用频率和百分比描述，连续变量使用均值、标准差以及中位数、最大值和最小值描述。Fisher精确检验用于评估临床亚组和其他二分类结果之间的反应差异。对数秩检验比较不同亚组间的生存函数。使用R Foundation计算PLR、NLR、LMR和LDH的最佳截断值（165.63、3.03、2.26和257.00）。所有统计分析和可视化均使用R语言（4.2.2）进行。森林图呈现单变量效应。对于总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），我们为每个基线临床/实验室变量拟合了单变量Cox比例风险模型，并报告了风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

结果

共纳入14例不可切除局部晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。基线特征显示中位年龄为58.5岁（范围41-75岁），男女比例为1:1。疾病分期：局部晚期2例（14.3%），远处转移7例（50.0%），局部晚期伴转移5例（35.7%）。肿瘤位置：胰头6例（42.9%），胰体5例（35.7%），胰尾3例（21.4%）。ECOG PS评分：0分4例（28.6%），1分10例（71.4%）。

疗效方面，截至2024年5月数据截止时，经过三个周期治疗后评估显示：部分缓解（PR）2例（14.3%），疾病稳定（SD）10例（71.4%），疾病进展（PD）2例（14.3%），客观缓解率（ORR）为14.3%，疾病控制率（DCR）达85.7%。生存分析显示中位无进展生存期（mPFS）为7.87个月（95% CI 6.47-12.27），中位总生存期（mOS）为11.45个月（95% CI 8.87-20.17）。

安全性方面，所有患者（100.0%）都经历了治疗相关不良事件（TRAE），3级TRAE发生率为57.1%（8/14），主要表现为恶心（21.4%，3/14）和食欲下降（14.3%，2/14），未观察到4级或以上TRAE。常见TRAE（发生率>50%）包括食欲下降（78.6%）、体重减轻（71.4%）、恶心（71.4%）和疲劳（64.3%）。整个组中未报告免疫相关不良事件（irAE）。

肿瘤标志物与生存结局的关联分析显示，CA19-9水平的动态变化与生存结局显著相关：治疗后CA19-9下降的患者中位OS为12.92个月，显著优于未达标组（8.89个月）（HR = 4.77，95%CI 1.20-19.01，P = 0.027）；两组间PFS无显著差异（P = 0.142）。对于CA125：治疗后CA125下降的患者中位PFS延长（10.77 vs 6.47个月，HR = 7.56，95%CI 1.42-40.22，P = 0.018），但与OS无关（P = 0.654）；对于CEA/AFP：水平变化与OS/PFS无显著关联（均P>0.05）。

基线炎症标志物的预后价值分析显示，基线PLR ≤ 165.62的患者中位OS为12.37个月，而高PLR组为8.73个月（P = 0.025），两组间PFS无显著差异（P = 0.090）。其中只有PLR与OS显著相关（P = 0.025），而NLR、LMR和LDH的影响无统计学意义（均P > 0.05）。LMR < 2.26的患者表现出更高的客观缓解率（ORR），但差异未达到统计学意义（P = 0.066）。NLR ≤ 3.03、LDH ≤ 257 U/L和PLR ≤ 165.63与疾病控制率（DCR）增加显著相关（均P < 0.05）。

讨论

胰腺导管腺癌（PDAC）的高度免疫抑制微环境（致密纤维间质、调节性T细胞浸润）导致传统免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效极微（缓解率小于2%）。本研究采用卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合AG化疗，通过双重机制实现协同效应：卡度尼利单抗的四价结构特异性结合PD-1/CTLA-4，阻断双重免疫检查点通路，促进肿瘤局部T细胞活化，同时Fc沉默突变降低外周免疫毒性；AG化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，增强树突状细胞的抗原呈递功能。这种"化疗增敏-免疫激活"组合策略为克服PDAC固有耐药提供了新途径。

研究表明，联合治疗的疾病控制率（DCR）达到85.7%（12/14），显著优于传统AG方案的65%-70%。虽然客观缓解率（ORR）为14.3%，但DCR的改善与生存获益直接相关——中位无进展生存期（mPFS）为7.87个月，中位总生存期（mOS）为11.45个月，分别较AG单药治疗延长0.9个月和3.0个月。PDAC的高纤维间质可能延迟肿瘤对治疗的反应形态，而DCR能更全面地反映"疾病稳定+部分缓解"的临床获益。

本研究发现基线PLR ≤165.62可能是值得进一步验证的潜在预测因子。PLR ≤ 165.6的患者中位总生存期（mOS）显著延长至12.4个月，较高PLR组（8.7个月）改善41.7%（P = 0.025），这与纳入17个队列的荟萃分析结论高度一致（HR = 1.28，P<0.0001）。这一现象可能源于双重机制：低PLR表明淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫占主导地位，而血小板来源的促肿瘤因子（如VEGF、TGF-β）分泌减少，共同增强双抗体的免疫激活效应。此外，NLR ≤ 3.03和LDH ≤ 257 U/L的患者疾病控制率（DCR）显著增加（P<0.05），表明减轻全身炎症负荷可改善治疗反应。

治疗后CA19-9水平降低的患者显示出显著的生存获益，中位总生存期（mOS）为12.92个月，较非达标组（8.89个月）延长4.03个月（HR = 4.77，95% CI 1.20-19.01，P = 0.027），提示CA19-9动态变化可能作为OS的潜在预测因子，需要进一步验证。值得注意的是，两组间无进展生存期（PFS）无统计学显著差异（P = 0.142），表明CA19-9更适合评估总体预后而非短期疾病进展，这可能与PDAC的高纤维间质导致肿瘤反应形态延迟有关。CA125水平变化与PFS延长独立相关（P = 0.018），可能作为特定治疗场景下的疗效预测因子。

安全性方面，所有患者都经历了1级或以上的治疗相关不良事件（TRAE），3级TRAE发生率为57.1%，主要表现为恶心（21.4%）和食欲减退（14.3%），无4级或以上毒性报告。整个组中未报告免疫相关不良事件（irAE），这与既往PD-1/CTLA-4双药方案（≥60%的3级或以上irAE发生率）相比显著降低，表明卡度尼利单抗的Fc沉默设计显著降低了免疫相关毒性。

本研究存在以下局限性：首先，作为单中心回顾性研究，样本量小（n=14），且无对照组，可能导致选择偏倚，结果的外推性需要验证；其次，并非所有患者的肿瘤组织都获得进行分子生物学分析，无法在基因水平探索药物的作用机制和耐药性；第三，预后分析仅通过血清学标志物和外周血炎症指标进行，缺乏肿瘤微环境中免疫细胞分型等深入机制研究；此外，基于有限数据得出的PLR截断值（165.62）可能存在过拟合风险；最后，研究未探索联合治疗的最佳剂量和治疗持续时间，可能影响疗效评估的精确性。

结论

本研究提示卡度尼利单抗联合AG化疗具有潜在临床价值：DCR达85.7%，mOS为11.45个月，疗效接近FOLFIRINOX方案但安全性更好；基线PLR ≤ 165.62和CA19-9动态下降可能提示潜在生存获益，值得进一步验证；3级TRAE主要为胃肠道反应，无严重免疫相关毒性。该方案为PDAC免疫治疗提供了新方向，后续需要多中心III期试验进一步明确受益人群的分子特征。