炎症-血脂联合指数与肿瘤标志物预测早期非小细胞肺癌病灶空间定位的价值及预测模型构建

本研究通过回顾性分析206例早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，首次将炎症-血脂指标与肿瘤标志物（如CEA、SF、CA153、CA199）结合，构建可预测病灶肺叶定位（上叶 vs. 下叶）的列线图模型。该模型曲线下面积（AUC）达0.806，校准良好，且决策曲线分析（DCA）显示具临床实用性，为NSCLC个体化诊疗提供了低成本动态预测工具。

　　

引言

肺癌是全球最常见恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。在中国，每年新发NSCLC病例约78.7万，占全球负担40%，而五年生存率仅19.7%。随着筛查普及，早期NSCLC检出率提升，但缺乏可靠生物标志物导致约60%患者确诊时已属晚期。研究表明，食管癌、结直肠癌和NSCLC等恶性肿瘤中，原发肿瘤的解剖位置与预后密切相关。肿瘤位置是转移性肺癌的已知预后因素，Motono等发现NSCLC患者肿瘤复发与下叶病灶显著相关。多中心回顾性分析证实，肿瘤位置是完全切除病理I期NSCLC患者的独立生存预测因子，下叶肿瘤患者生存较差。Meta分析显示，I–III期NSCLC中，上叶肿瘤三年生存较好，下叶则较差。然而，关于NSCLC原发灶空间定位的研究有限，识别病灶位置的预测因子成为重要但未充分探索的领域。

方法

研究设计与人群

这项回顾性研究在江苏省中医院进行，纳入2023年12月1日至2024年9月30日期间接受电视辅助胸腔镜手术（VATS）的早期NSCLC患者。纳入标准包括：年龄18–80岁、CT显示多发性肺结节、接受VATS（楔形切除或肺叶切除）且术中冰冻切片确诊NSCLC、无放化疗或靶向治疗史、术后病理分期为IA–IIB（基于第9版TNM系统）、签署知情同意书。排除标准包括：其他恶性肿瘤史、心肝肾脑严重功能障碍、代谢或免疫疾病（如甲状腺功能亢进）、活动性血液或感染性疾病、临床数据不完整。研究获医院伦理委员会批准。

病灶空间定位定义

上叶病灶定义为原发恶性肿瘤局限于支气管分支及周围肺组织。右上叶包括尖段（S1）、后段（S2）和前段（S3）；左上叶包括尖后段（S1+2）、前段（S3）、上舌段（S4）和下舌段（S5）。下叶病灶定义为原发恶性上皮肿瘤局限于下叶支气管及远端肺组织。右下叶包括上段（S6）、内侧底段（S7）、前底段（S8）、外侧底段（S9）和后底段（S10）；左下叶包括上段（S6）、前内侧底段（S7+8）、外侧底段（S9）和后底段（S10）。

数据收集

基线临床数据来自医院病历系统，涵盖性别、年龄、身高、体重、吸烟习惯（过去一年平均每天至少一支）、饮酒量（每日大于100 mL）、合并症（高血压、糖尿病、冠心病）、最大肿瘤尺寸和病灶位置。实验室指标包括炎症标志物（白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞）、肝肾功能（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、白蛋白、球蛋白）、电解质（钾、钠、氯、钙）、血脂谱（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL））、凝血参数（凝血酶原时间、纤维蛋白原、D-二聚体）和肿瘤标志物（癌胚抗原（CEA）、血清铁蛋白（SF）、碳水化合物抗原125（CA125）、碳水化合物抗原153（CA153）、碳水化合物抗原199（CA199））。所有数据源自江苏省中医院检验科。

统计分析

数据分析使用R软件（v4.1.3）。分类数据以计数（百分比）表示，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示。组间连续数据比较依分布采用独立t检验或Mann-Whitney U检验；分类数据采用卡方检验或Fisher精确检验。关联性以比值比（OR）和95%置信区间（CI）量化。通过单因素和多因素逻辑回归分析评估与病灶位置相关的因素，单因素分析中p<0.05的变量纳入多因素模型。基于显著预测因子构建列线图，模型效能通过受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）评估，校准图比较预测与实际结果，决策曲线分析（DCA）评估临床实用性。

结果

患者特征

研究纳入206例患者，男性66例（32.04%），女性140例（67.96%），平均年龄57.75±12.55岁，BMI 23.90±3.62 kg/m²。少量患者吸烟（12.62%）和饮酒（10.19%），合并症包括高血压（10.19%）、糖尿病（34.47%）和冠心病（5.34%）。肿瘤位于上叶135例（65.53%），下叶71例（34.47%）。基线参数显示，上叶与下叶组在性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病或最大肿瘤直径方面无显著差异（所有p>0.05）。实验室参数中，白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数（LYM）、α-羟基丁酸脱氢酶（α-HBDH）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、癌胚抗原（CEA）、血清铁蛋白（SF）、CA125、CA153和CA199存在统计学显著差异。

单因素与多因素逻辑回归分析

单因素逻辑回归显示，WBC、LYM、α-HBDH、TC、TG、HDL、CEA、SF、CA125、CA153和CA199与早期NSCLC病灶定位显著相关。多因素逻辑回归确定WBC（OR: 1.46, 95% CI: 1.13–1.95, p=0.007）、α-HBDH（OR: 1.01, 95% CI: 1.00–1.03, p=0.041）、HDL（OR: 7.08, 95% CI: 1.50–36.16, p=0.015）、CEA（OR: 1.12, 95% CI: 1.02–1.23, p=0.021）、SF（OR: 1.01, 95% CI: 1.00–1.02, p=0.020）、CA153（OR: 1.08, 95% CI: 1.00–1.16, p=0.037）和CA199（OR: 1.16, 95% CI: 1.07–1.27, p<0.001）为下叶肿瘤定位的独立风险因素。

列线图模型构建

基于多因素逻辑回归的独立风险因素，构建了预测早期NSCLC病灶定位的列线图。WBC、LYM、α-HBDH、HDL、CEA、SF、CA153和CA199作为下叶病灶风险增加的预测因子，列线图评分越高表明肿瘤位于下叶的概率越大。

列线图模型评估

ROC曲线分析显示，列线图模型的AUC为0.806（95% CI: 0.743–0.868），敏感性89.2%，特异性79.2%，表明其对早期NSCLC病灶定位具有良好的 discriminative 能力。校准采用1000次Bootstrap重采样，预测与实际曲线间的绝对误差为0.025，显示强校准性和高一致性。决策曲线分析表明，列线图模型在广泛阈值概率（5%至85%）范围内提供有利临床收益，支持其临床决策重要性。

讨论

NSCLC肿瘤定位与疾病进展和预后密切相关。原发肿瘤位置是食管癌、结直肠癌和NSCLC等多种恶性肿瘤的预后因素。日本研究发现NSCLC复发与下叶肿瘤显著相关；Lee等报道手术切除后非下叶肿瘤患者5年生存率优于下叶肿瘤；多项研究显示下叶肿瘤患者结局较差。因此，早期识别NSCLC肿瘤定位具有临床价值。

本研究确定WBC、LYM、α-HBDH、HDL、CEA、SF、CA153和CA199为早期NSCLC下叶病灶定位的关键因素。生理上，下肺区域血管灌注相对较多，这种相对高灌注可能 predispose 更 aggressive 肿瘤行为，导致下叶原发癌更高发。慢性炎症是癌症发展的已知风险因素，证据表明白细胞总数和中性粒细胞（NEU）计数与肺癌和良性肺疾病风险正相关。WBC升高反映系统性炎症，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移；中性粒细胞积聚增强炎症微环境，促进肿瘤侵袭性。下叶NSCLC肿瘤更易并发阻塞性肺炎，中性粒细胞浸润进一步抬高WBC水平。淋巴细胞百分比（LYM%）和红细胞分布宽度（RDW）是肺癌风险的独立预测因子，且LYM%在肺癌不同组织学亚型间差异显著。α-HBDH作为LDH同工酶，是糖酵解活性标志，反映Warburg效应；肿瘤细胞上调LDH/α-HBDH将丙酮酸转化为乳酸，创造酸性微环境促进侵袭转移。中国研究者先前显示α-HBDH水平与肺癌发展、进展和预后强烈相关，α-HBDH是肺癌总生存（OS）的独立预后因素，高α-HBDH组中位OS显著降低（6.4月 vs. 12.7月）。这可能源于下叶缺氧微环境，通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调LDH-A表达促进糖酵解，加速肿瘤生长。

尽管关于NSCLC患者肿瘤位置（上叶 vs. 下叶）与HDL-C水平关联无共识，研究和机制线索提供初步启示。流行病学研究显示HDL水平与癌症死亡率呈J型关联（非线性p<0.01），最低风险在HDL-C浓度64–68 mg/dL；超出此范围每增加10 mg/dL，癌症死亡风险比分别为1.02和1.11。中国一项病例对照研究确定低HDL-C水平与NSCLC风险升高强烈相关；HDL-C降低可能源于肿瘤生长和膜生物合成对胆固醇需求增加。HDL-C促进胆固醇在肿瘤细胞膜积累，增强表皮生长因子受体（EGFR）信号——这更常见于下叶腺癌。

肿瘤标志物与肿瘤细胞增殖分化相关。Dou等发现肺腺癌患者CEA中位水平6.6 ng/mL，确认CEA是肺腺癌独立预测因子（OR=1.50）。临床调查显示CEA、SCC-AG、CYFRA 21-1、NSE和CA199血清水平与肿瘤转移和疾病分期正相关。下叶肿瘤常伴慢性炎症，刺激CEA分泌；SF升高释放游离铁（Fe²⁺），通过Fenton反应产生活性氧（ROS），导致DNA损伤并激活基质金属蛋白酶（MMP-2/9），促进胸膜侵袭——尤其下叶NSCLC肿瘤。这可能因下叶解剖贴近膈肌，机械应力更 prominent，通过增加ROS生成加剧胸膜裂隙形成。先前研究确定SF是NSCLC EGFR突变状态的独立相关因素。

本研究中，CA153和CA199水平在下叶NSCLC患者中显著较高。下叶肿瘤更易胸膜侵袭，增加不良预后风险；重力效应使分泌物如黏液栓在下叶积聚，增加慢性炎症 susceptibility，这可能进一步促进肿瘤 aggressiveness 和 invasiveness。先前研究显示CA153和CA199与肿瘤发展、进展和不良预后显著相关。下叶肿瘤，尤其黏液性和 adherent 型腺癌，常过表达 mucin1（CA153抗原源），促进其分泌；这些肿瘤更可能侵袭胸膜，刺激间皮细胞释放CA153。缺氧微环境可能通过HIF-1α上调岩藻糖基转移酶3（FUT3）等糖基转移酶，增强CA199合成；FUT3 mRNA表达与CA199水平正相关支持此机制。

本研究首次结合炎症-血脂指标与肿瘤标志物预测早期NSCLC病灶空间定位，发现下叶肿瘤中WBC、LYM、α-HBDH、HDL、CEA、SF、CA153和CA199水平显著较高，这些因素是下叶肿瘤定位的独立预测因子。研究旨在提供低成本动态诊断工具，该预测模型未来可能整合AI驱动系统进一步优化，AI辅助解读可增强临床适用性和诊断或预后效用。但研究存在局限：首先，分析聚焦上叶与下叶，排除右中叶，需进一步调查该区域肿瘤定位；其次，研究在肺叶水平进行，需更精细段级分析以 refine 空间定位；第三，作为单中心回顾性研究，结果可能存在选择偏倚和泛化性限制 due to 缺乏更广数据集。研究具强临床潜力，解决上述修订将增强稳健性和泛化性；未来研究应进行大规模多中心外部验证以改进模型泛化性，纳入更大更多中心队列以优化早期NSCLC病灶空间定位预测模型。

结论

本研究确认白细胞计数、淋巴细胞计数、α-羟基丁酸脱氢酶、高密度脂蛋白、癌胚抗原、血清铁蛋白、CA153和CA199是非小细胞肺癌肿瘤定位的关键预测因子。基于这些易得临床参数构建的列线图模型表现出强预测性能，为临床实践提供新颖、低成本工具以评估早期NSCLC肿瘤分布。