综述：丹参酮I、丹参酮IIA和隐丹参酮：调节血管平滑肌细胞功能的关键生物活性成分

本综述系统阐述了丹参酮I（Tan I）、丹参酮IIA（Tan IIA）及隐丹参酮（Cryptotanshinone）通过调控血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换、程序性死亡、钙信号及炎症微环境等多重通路，在抗动脉粥样硬化（Atherosclerosis）及血管再狭窄（Restenosis）中发挥心血管保护作用的分子机制，为靶向VSMC的心血管疾病（CVD）治疗策略提供了新的理论依据和药物研发方向。

　　

1 Indroduction

心血管疾病（CVDs）是全球非传染性疾病中致死率最高的疾病，其病理机制涉及动脉粥样硬化、细胞外基质重塑、血管钙化及免疫细胞浸润等多个方面。作为血管中膜的主要细胞成分，血管平滑肌细胞（VSMCs）通过其表型依赖性调节在维持血管稳态中发挥核心作用。在缺氧或炎症等病理条件下，VSMCs会从收缩表型向合成表型转换，表现为过度增殖、迁移和促炎分泌，进而推动动脉粥样硬化和再狭窄的进展。丹参酮是从中药丹参（Salvia miltiorrhiza）中提取的具有心血管保护活性的二萜类化合物，以其抗炎、抗氧化和调节VSMCs功能的作用而受到广泛关注。越来越多的证据表明，丹参酮可通过调节钙信号、程序性死亡通路和抑制促炎信号级联反应来减轻VSMCs的异常行为，从而抑制表型转换、缓解血管重塑和斑块形成。

2 Mechanisms of tanshinones in regulating VSMCs function

健康的动脉结构包括内膜、中膜和外膜三层。VSMCs作为中膜的主要构成单位，通过主动收缩与弹性纤维的被动回弹共同调节血管直径、血压和血流分布。VSMCs功能障碍是多种CVDs发生与发展的核心病理环节。丹参酮调控VSMCs功能的机制主要包括抑制增殖与迁移、抑制表型转换、抗炎作用、调节程序性死亡以及调控钙离子信号等。多靶点、多通路的协同作用是丹参酮缓解VSMCs功能障碍并发挥心血管保护作用的重要分子基础。

2.1 Inhibiting VSMCs proliferation and migration

在生理状态下，静息态的收缩型VSMCs几乎不增殖，主要功能是维持血管张力和稳态。而在血管损伤时，其增殖能力异常增强，且常与迁移过程耦合。Tan IIA可通过调控miR-137/TRPC3轴，剂量依赖性地抑制ox-LDL诱导的人VSMCs增殖和迁移。此外，Tan IIA还能通过上调miR-145并下调CD40，抑制同型半胱氨酸（Hcy）诱导的VSMCs增殖。ERK1/2 MAPK通路和AMPK/p53/p21通路也可能是其作用靶点。Tan I则通过抑制IGF-1R/PI3K信号通路，降低CDK4、cyclin D3和cyclin D1等增殖相关蛋白的表达，从而抑制VSMCs增殖能力。

2.2 Inhibiting VSMCs phenotypic switching

VSMCs具有显著的可塑性。在血管壁损伤、炎症因子浸润、脂质积聚和氧化应激等病理刺激下，收缩型VSMCs可去分化为合成表型，表现为细胞形态扁平、细胞体积增大、肌丝减少、收缩功能减弱。研究发现，Tan IIA可通过增强KLF4的表达调控VSMCs的表型转换，从而抑制其增殖、诱导分化并调节病理性血管重塑。隐丹参酮在Ang II诱导的ApoE^?/?小鼠主动脉瘤模型中，能减轻VSMCs收缩标志物（α-SMA、SM22α）的减少，表明其同样具有抑制病理性表型转换的作用。

2.3 Regulating programmed cell death

程序性死亡包括自噬、凋亡和焦亡等，对维持细胞稳态具有重要作用。适度的自噬有助于维持VSMCs的表型和收缩功能，而自噬过度则会影响细胞存活并促进表型转换。研究表明，Tan IIA（5–10 μg/mL）可通过下调MAPK通路抑制Ang II诱导的VSMCs增殖和自噬失调，并同时促进细胞凋亡。此外，Tan IIA还能通过JAK2/STAT3信号调节Hsp60、caspase-3和连接蛋白43（Cx43）的表达，诱导低氧性肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）凋亡。隐丹参酮则可通过激活Nrf2靶基因的转录，阻止NLRP3炎症小体激活和GSDMD介导的焦亡，从而减轻VSMCs炎症并维持其收缩表型。

2.4 Anti-inflammatory effects

动脉壁中存在大量免疫细胞，脂质积聚和血管损伤会促使免疫细胞数量增加并分泌大量促炎细胞因子，进而形成炎症微环境，诱发VSMCs向合成表型转换。Tan IIA在LPS刺激的大鼠主动脉VSMCs中，可通过抑制TLR4/TAK1/NF-κB轴减轻MCP-1、IL-6、TNF-α和一氧化氮（NO）的产生，同时增强α-SMA表达、抑制病理性表型转换。Tan IIA还能通过下调miR-712-5p、上调KLF4来抑制NF-κB活化，从而减少新生内膜增生和VSMCs炎症。丹参酮IIA磺酸钠（STS）则可通过抑制NF-κB信号进而抑制高糖暴露的VSMCs中NLRP3炎症小体的激活，改善炎症微环境并延缓血管老化。隐丹参酮凭借其植物雌激素样特性，可与雌激素受体β（ERβ）结合，抑制LPS诱导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达和过量NO产生，发挥抗炎作用。

2.5 Regulating calcium ion signaling

在肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中，细胞内Ca²⁺（[Ca²⁺]i）升高主要通过TRPC通道介导的储存操纵性钙内流（SOCE）调控细胞收缩和生长。STS可通过下调TRPC1/TRPC6抑制低氧诱导的SOCE和基础[Ca²⁺]i升高，从而减轻右心室肥厚和病理性肺血管重塑。此外，STS还能直接阻断电压门控L型钙通道（LTCCs），调节[Ca²⁺]i、缓解血管张力，且该作用呈浓度依赖性、不依赖钾通道。

3 Conclusion and perspective

综上所述，丹参酮通过多靶点、多通路综合调控VSMCs功能，为CVD的药物研发提供了新视角。其主要创新点包括系统整合了丹参酮调控VSMCs功能的多元机制，构建了涵盖表型转换、程序性死亡、钙稳态与炎症反应等方面的全面调控网络；通过摩尔浓度标准化和跨物种实验证据，揭示了丹参酮通过KLF4/miR-137–TRPC3、TLR4/NF-κB、Nrf2/HO-1等关键信号轴减轻病理性VSMCs重塑的作用，并强调了其在精细调节自噬与焦亡平衡中的新角色；总结了Tan I和隐丹参酮等在心血管损伤模型中的保护作用和治疗潜力。然而，当前研究仍存在一些局限性，如丹参酮对特定靶点的调控权重及跨通路协同机制尚不明确，天然丹参酮生物利用度低的问题虽经STS部分解决但靶向递送系统仍有较大改进空间，且多数结论基于细胞和动物模型，缺乏大规模临床证据。未来研究应结合单细胞测序与蛋白质组学技术系统绘制丹参酮在VSMCs中的调控网络并鉴定核心靶点，利用合成生物学技术修饰丹参酮结构或开发纳米载体以提高组织靶向性和生物利用度，开展多中心临床试验评估丹参酮制剂对CVD患者主要不良心血管事件的影响，特别关注其对血管内膜增生和心肌重塑的长期效应。通过多学科协作推进“机制-转化-临床”研发链条，丹参酮有望成为下一代心血管保护药物的关键候选分子。