综述：肺淋巴管在水肿、炎症和血栓形成中的作用

本综述系统阐述了肺淋巴管在维持肺液稳态和免疫监视中的核心作用，深入探讨了其在水肿清除、炎症反应和血栓形成中的独特机制，揭示了淋巴内皮细胞（LEC）连接结构（如button/zipper junctions）的动态可塑性及其调控因子（如PROX1、VEGFR3、VEGF-C），为肺血管损伤性疾病提供了新的治疗靶点。

　　

LUNG LYMPHATIC ANATOMY

肺淋巴管系统由淋巴内皮细胞（LEC）构成，主要起源于静脉内皮，部分来源于非静脉祖细胞。其分化与维持依赖于核心转录因子PROX1（prospero homeobox 1）以及VEGFR3（vascular endothelial growth factor receptor 3）和VEGF-C（vascular endothelial growth factor-C）信号通路。小鼠肺淋巴管发育始于胚胎期E11.5，至E18.5时形成包裹气道和血管的支气管血管束网络。

肺淋巴管分布于三个特定区域：支气管血管束周围、小叶间隔和脏层胸膜。经典解剖学研究指出，人类肺淋巴管仅存在于肺泡导管以近区域，肺泡腔内无淋巴管，流体需至呼吸性细支气管水平才进入淋巴系统。淋巴管在肺泡毛细血管床中罕见，这与心脏、皮肤、肠道等器官中淋巴管与毛细血管床紧密关联的结构形成鲜明对比。

淋巴管包括初始淋巴管（initial lymphatics）和收集淋巴管（collecting lymphatics）。初始淋巴管具有不连续的短VE-cadherin连接（称为button junctions），呈垂直于细胞膜的排列，增强通透性以促进引流；而收集淋巴管则具有连续的zippered连接，通透性较低。肺淋巴管内皮细胞在水肿时可呈现特征性的橡树叶形状（oak-leaf shape），以增强管壁强度防止塌陷。此外，淋巴管通过锚定丝（fibrillin anchoring filaments）与周围结缔组织连接，将组织压力传导至淋巴连接处，促进水肿时引流功能增强。

肺淋巴管阀门确保淋巴液单向流动，且缺乏平滑肌覆盖，仅大型中央淋巴管偶见平滑肌。淋巴流动与呼吸运动耦合，小鼠实验中停止通气即导致淋巴流中断。胸膜淋巴管形态独特，呈交织的叶状丛状结构，具有大量短盲端分支，与肺内管状淋巴管显著不同。

LUNG LYMPHATICS AND PULMONARY EDEMA

肺淋巴管在肺水肿清除中起主导作用。大型动物研究表明，非炎症性心源性水肿时，超过三分之二的过量流体经淋巴管引流，其余通过血管清除。肺泡水肿流体通过肺泡表面张力调节和肺泡上皮钠泵（Na/K-ATPase）主动转运进入间质，最终被支气管血管周围丰富的淋巴收集管摄取。

胸膜淋巴管同样参与水肿引流，但其效率可能高于中央引流，典型表现为急性肺水肿胸部X线中的中央蝴蝶影。然而，胸腔积液时流体主要经壁层胸膜 stomata 引流而非脏层胸膜淋巴管。

当前干预手段主要基于宏观生理原理，如胸导管插管外引流。新兴技术如DELTA-HF设备通过在锁骨下静脉创建低压区增强淋巴引流。靶向淋巴管生成或调控淋巴管通透性的治疗策略尚待进一步探索。

LUNG LYMPHATICS AND INFLAMMATION

炎症显著增强淋巴引流能力。 sheep 模型中， Pseudomonas 或 LPS 诱导的炎症使淋巴流从5 mL/h增至80 mL/h。这种增强并非不可逆损伤，而是功能性调节。最近研究发现，凝血酶受体PAR1（protease-activated receptor 1）激活可促使收集管连接由zipper向button转换，增强通透性并促进引流。

炎症同时调控免疫细胞 trafficking。树突细胞通过CCL21-CCR7、LYVE1-CD44、CX3CL1-CX3CR1等趋化因子系统迁移至淋巴管。肺淋巴管LYVE1表达广泛，提示其可能具有独特的免疫细胞招募机制。

在某些炎症背景下（如 sepsis、 influenza、 Mycoplasma pulmonis infection），淋巴引流反而受阻，可能为阻止病原体扩散的保护机制。病原体如结核杆菌、 filariasis、 Salmonella 等可劫持淋巴系统进行传播。

慢性炎症疾病（如COPD、急性肺损伤、肺纤维化）中常见淋巴管扩张及 tertiary lymphoid organs（TLOs）形成。TLOs具有高内皮微静脉和明确B/T细胞区，类似于次级淋巴结，可增强病原体清除。淋巴流受损足以诱导TLO形成。VEGF-C/VEGFR3信号通路驱动损伤后淋巴管生成，而CCL21表达和PD-L1抑制参与调节此过程。

LUNG LYMPHATICS AND THROMBOSIS

正常情况下淋巴液为低凝状态，缺乏血小板、凝血因子浓度低且纤溶活性高。但淋巴管血栓仍可发生，多见于癌症压迫、感染（如 filariasis、 tuberculosis）或慢性静脉淤滞（如心力衰竭）时。

急慢性肺损伤均与淋巴管内纤维蛋白凝块形成相关。COVID-19和H1N1流感患者尸检显示淋巴管及淋巴结内广泛纤维蛋白沉积，伴有中性粒细胞NETosis增强和淋巴结生发中心形成受损。COPD患者及吸烟小鼠模型中，淋巴凝块负担与肺气肿严重程度正相关，可能由淋巴液中凝血酶等促血栓因子驱动。吸烟上调LEC促血栓和炎症通路，促进凝块形成。

CONCLUSIONS

肺淋巴管在结构、功能及损伤响应方面与血管存在本质差异。未来研究需聚焦于：1）淋巴连接形态调控机制（如锚定丝、糖萼的作用）；2）LEC连接可塑性对免疫细胞 trafficking 及TLO形成的影响；3）血栓形成机制及其功能影响；4）动物模型发现向人类应用的转化。 intravital imaging 技术将成为关键研究工具。尽管肺淋巴管研究长期被忽视，其在肺稳态及疾病中的核心作用已不容置疑。