tau病理易感性存在性别差异：对认知下降轨迹的潜在影响及临床意义

本研究深入探讨了淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理在阿尔茨海默病（AD）中的性别特异性影响。通过分析1464名参与者纵向数据，发现A+T?男性认知下降更快，而A+T+女性衰退更显著。性别调节了tau在淀粉样蛋白与认知下降间的中介作用（p=0.046），强调tau病理易感性存在性别差异，对开发性别特异性治疗方案具有重要临床意义。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）是老龄化人群中最常见的神经退行性疾病和痴呆病因。根据美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）的诊断框架，AD的生物定义依赖于三种 distinct 生物标志物：β淀粉样蛋白（Aβ）沉积（A）、病理性tau（T）和神经退行性变（N）。这些标志物可通过正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液（CSF）评估进行检测，而神经退行性变则可通过磁共振成像（MRI）或氟脱氧葡萄糖（FDG）PET来确定。

AD生物标志物的纵向轨迹研究表明，淀粉样蛋白病理通常最早出现。根据ATN分类，所有标志物均为阴性（A^?T^?N^?）的个体被视为正常或无AD病理；淀粉样蛋白阳性而tau和神经退行性变阴性（A⁺T^?N^?）的个体处于疾病早期阶段；淀粉样蛋白和tau均阳性（A⁺T⁺N^?或A⁺T⁺N⁺）的个体被视为患有AD（分别为早期或晚期）。淀粉样蛋白阴性但tau或神经退行性变阳性（A^?T⁺N^?、A^?T^?N⁺或A^?T⁺N⁺）的个体被认为患有非AD病理，而淀粉样蛋白和神经退行性变阳性但tau阴性（A⁺T^?N⁺）的个体则被认为同时存在AD病理和其他导致神经退行性变的非AD病理。

越来越多的研究指出，AD中存在显著的性别差异，女性相比男性具有更高的tau病理负担和认知缺陷患病率。病理负担的性别特异性差异可能对疾病管理和治疗产生影响，因为近期研究报道了治疗效率的性别差异。此外，尽管既往研究表明tau病理在淀粉样蛋白负担与认知下降之间的关联中起中介作用，但这些关联是否存在性别差异尚不清楚。因此，需要更多研究来阐明性别对淀粉样蛋白和tau生物标志物与认知下降之间关联的影响。

本研究旨在利用来自国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据库的大型队列，评估纵向认知轨迹的性别差异，特别关注淀粉样蛋白、tau和神经退行性变的贡献。我们假设，伴有神经退行性变的淀粉样蛋白和tau阳性生物标志物组将表现出更陡峭的认知下降，其次是仅淀粉样蛋白阳性而无神经退行性变或tau病理的组，并且我们预期在女性中会发现更陡峭的认知下降，尤其是在tau阳性生物标志物组中。

2 方法

数据来源于NACC数据库（2024年9月数据冻结）。伦理批准由每个向NACC贡献数据的NIA阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的当地机构审查委员会从参与者处获得。淀粉样蛋白和tau的升高基于PET或CSF的二元指标由NACC ADRC根据本地解读提供。PET阳性基于图像视觉解读确定，遵循FDA和EMA批准的临床使用指南。CSF生物标志物使用ELISA或Luminex xMAP分析方案，阳性基于 assay 特异性阈值确定。

参与者纳入标准包括有人口统计学信息以及基于PET或CSF的淀粉样蛋白（PET：N=1074；CSF：N=390）和tau（PET：N=886；CSF：N=578）状态以及海马萎缩视觉评估（N=1464）可用。这些反映淀粉样蛋白、tau异常和海马萎缩的二元值用于推导所有参与者的ATN分类。临床痴呆评分总和（CDR-SB）用作全局认知的衡量指标。排除标准包括缺失ATN信息、非AD神经退行性疾病临床诊断（如路易体痴呆和额颞叶痴呆）、年龄低于55或高于95岁，以及无纵向随访评估包括CDR-SB信息的参与者。此外，由于A^?T⁺N⁺组参与者数量少（2名女性和12名男性），该组未纳入分析。最终共纳入1464名参与者，7168个纵向时间点（平均随访：4.77±3.78年，4.9±3.2次访视）。

2.1 统计分析

使用独立样本t检验比较基线人口统计学特征的连续测量值，使用卡方（χ2）检验比较分类测量值。使用以下纵向混合效应模型检验ATN组间认知下降率的差异（模型1）以及每个ATN组内下降率的潜在性别差异（模型2）：

模型1：

Cognition ～ Time from Baseline: ATN + Time from Baseline + ATN + Age_bl + Education + (1|ID)

模型2：

Cognition ～ Time from Baseline: ATN: Sex + Time from Baseline: ATN + Time from Baseline + ATN + Time from Baseline: Sex + ATN: Sex + Sex + Age_bl + Education + (1|ID)

其中Cognition指CDR-SB评分，Time from Baseline指每次纵向时间点与基线临床评估访视之间的时间，ATN是反映淀粉样蛋白、tau和神经退行性变阳性的分类变量。Sex是分类变量，对比男性与女性。基线年龄（Age_bl）和教育程度作为连续固定协变量包含在所有模型中。对于模型1，关注变量是Time from Baseline: ATN，反映感兴趣组间认知下降率的潜在差异。对于模型2，关注变量是Time from Baseline: ATN: Sex，反映感兴趣组间认知下降率的潜在性别差异。

为确保年龄（因为全样本中女性参与者比男性年轻）和纳入参与者的临床诊断（因为全样本中认知正常女性比例高于男性）的潜在差异不影响结果，在年龄和诊断匹配的数据子集（N=1146，573名女性，573名男性）中重复了分析。

对其他有足够可用数据的认知评估分数进行了类似分析（即模型1和2），评估以下认知领域：(1) 全局认知：蒙特利尔认知评估（MoCA，N=1182，4042次纵向评估）；(2) 执行功能：轨迹制作测试（TMT）A部分（N=1242，5420次纵向评估）和B部分（N=1127，5045次纵向评估）；(3) 语义功能：动物命名（Animals，N=1357，6294次纵向评估）和蔬菜命名（Vegetables，N=1346，6249次纵向评估）。MoCA、Animals和Vegetables的估计值乘以（–1），因此所有测试的正估计值表示更差的认知表现。

为评估男性和女性之间病理严重程度是否存在潜在差异（例如，T⁺女性是否比男性有更高的tau缠结负担），我们进一步检查了死后淀粉样蛋白和tau水平的性别差异，使用Thal淀粉样蛋白阶段、阿尔茨海默病注册联盟（CERAD）淀粉样蛋白评分和Braak tau阶段（见原文表S1中的原始变量名），在具有死后病理评估可用参与者子集中进行（N_Braak：68名男性和41名女性；N_Thal：70名男性和42名女性；N_CERAD：70名男性和42名女性）。使用以下序数逻辑回归模型进行这些分析，调整死亡时年龄。

模型3：

Braak stage ～ Sex: Tau status + Sex + Tau status + age at death

模型4：

Thal phase / CERAD ～ Sex: Amyloid status + Sex + Amyloid status + age at death

其中淀粉样蛋白和tau状态指体内A和T状态，Braak、Thal和CERAD指相同参与者的标准死后病理分期评分。关注变量包括性别以及与淀粉样蛋白或tau状态的交互作用。

最后，我们检验了tau阳性在淀粉样蛋白阳性与认知下降关联中的中介效应是否存在性别差异。我们首先通过进行中介分析确认了淀粉样蛋白、tau和认知下降之间的中介关系，其中淀粉样蛋白状态作为自变量，认知下降率作为因变量，tau状态作为中介变量。年龄和教育程度作为协变量纳入。认知下降率基于以下混合效应模型的随机斜率估计，类似于文献中的既往研究：

模型5：

Cognition ～ 1 + Time from Baseline + (Time from Baseline | ID)

然后检验性别作为该中介效应的潜在调节因子。对于两项分析，我们使用1000次 bootstrap 重采样来估计置信区间（CI）。所有统计分析在R软件4.3.3版中完成。

3 结果

女性参与者更年轻，教育水平更低（p<0.001）。此外，更少女性为A⁺、T⁺或N⁺。女性基线CDR-SB评分也更低（p=0.004），基线访视评估时被分类为认知正常的比例更高，而被分类为轻度认知障碍（MCI）的男性比例更高（p<0.0001）。正如预期，年龄和诊断匹配子样本的年龄和临床诊断无统计学显著差异。

3.1 不同ATN组的认知下降

ATN病理对随时间变化的认知轨迹（通过CDR-SB衡量）的估计效应总结于图1A和表S2。基线年龄无显著影响，而教育程度显示出小而显著的影响（β=–0.1，p=0.001）。除A^?T⁺N^?组外，所有其他纳入的阳性ATN病理组与对照组（A^?T^?N^?）相比，基线CDR-SB评分显著更高。差异较小的是A⁺T^?N^?（β=0.76，p=0.02），其次是A⁺T^?N⁺（β=1.87，p<0.001）、A⁺T⁺N^?（β=2.03，p<0.001）和A⁺T⁺N⁺（β=3.50，p<0.001）。类似地，所有病理阳性组与参考组A^?T^?N^?相比，显示更快的认知下降率。正如预期，仅存在一种病理的参与者显示较平缓的下降斜率（A⁺T^?N^?：每年增加0.1，A^?T⁺N^?：每年增加0.1，A^?T^?N⁺：每年增加0.28；所有p值<0.005），而存在多种病理的组显示甚至更快的进展（A⁺T^?N⁺：每年增加0.75，A⁺T⁺N^?：每年增加0.76，A⁺T⁺N⁺：每年增加0.87；所有p值<0.00001）。

当评估MoCA、TMT A和B、Animals和Vegetables评分的ATN组差异时，出现了类似的模式。图2A显示了估计斜率的t统计量（反映与参考组A^?T^?N^?相比的认知下降率），这些斜率对每个组和测试分数都具有统计学显著性。注意，MoCA、Animals和Vegetables的估计值乘以（–1），因此所有测试的正值表示更差的认知表现。病理阳性组显示比参考组A^?T^?N^?更快的认知下降率，并且A⁺T⁺N⁺组对所有测试具有最快的认知下降率，其次是两种病理的A⁺T⁺N^?和A⁺T^?N⁺组。表S3-S7总结了这些分析的结果。

3.2 ATN组认知下降率的性别差异

图1B和表S8总结了ANT组间认知下降率的估计性别差异（模型2）。跨ATN组的基线CDR-SB评分无显著性别差异。尽管在任何A^?组中认知下降率无显著性别差异，但我们在A⁺组中发现了基于tau状态的两分性，A⁺T^?N^?男性显示每年比A⁺T^?N^?女性额外增加0.17 CDR-SB评分，A⁺T^?N⁺男性显示每年比A⁺T^?N⁺女性额外增加0.40 CDR-SB评分（p值<0.005）。进一步地，女性参与者在两个A⁺T⁺组中显示比男性更快的进展，A⁺T⁺N^?女性显示每年比A⁺T⁺N^?男性额外增加0.24 CDR-SB评分，A⁺T⁺N⁺女性显示每年比A⁺T⁺N⁺男性额外增加0.61 CDR-SB评分（p值<0.00001）。在数据的年龄和诊断匹配子集中重复分析，在估计效应的显著性和方向上产生了类似结果（表S3）。

当评估MoCA、TMT A和B、Animals和Vegetables评分的纵向轨迹的ATN组差异时，出现了类似的性别差异模式。图2B显示了性别间认知下降率差异的t统计量估计值，对比女性与男性。正值表示女性下降率更大，负值表示男性下降率更大。与CDR-SB发现类似，A⁺T⁺N⁺女性比A⁺T⁺N⁺男性有更高的认知下降率，并且A^?T^?N^?男性比A^?T^?N^?女性有更高的认知下降率，对所有测试均如此（图2B第1和第4行）。尽管在大多数情况下不显著，但仅存在T⁺或N⁺导致跨认知测试的性别差异方向性混合，这可能表明当参与者处于A⁺T^?N^?和A⁺T⁺N⁺之间的过渡状态时变异性更大。表S9-S13总结了这些分析的结果。

3.3 淀粉样蛋白对认知下降的影响通过tau中介并被性别调节

中介分析证实，在控制基线年龄和教育程度的情况下，tau阳性（T）中介了淀粉样蛋白阳性（A）与认知下降率（通过CDR-SB评分增加率索引）之间的关联（图3A）。A与T显著相关（a=0.720，z=40.1，p<0.001）。反过来，T与CDR-SB评分增加率正相关（b=0.531，z=9.02，p<0.001）。在考虑了通过T的间接路径后，A对认知下降率的直接效应仍然显著（c′=0.497，z=9.22，p<0.001），表明部分中介。A通过T对认知下降率的间接效应具有统计学显著性（估计值=0.382，95% CI：0.298–0.476，p<0.001），直接效应也是如此（0.497，95% CI：0.391–0.602，p<0.001）。A对CDR-SB评分变化的总效应为0.879（95% CI：0.798–0.958），约43.5%的效应由T中介（95% CI：34.1–53.9%）。

此外，我们发现了性别对该中介的边际调节效应，女性显示比男性更强的中介效应（图3B）。关联的主要模式保持一致，A与T之间存在显著关联（a=0.719，z=39.4，p<0.001），T与CDR-SB增加率之间存在显著关联（b=0.608，z=8.56，p<0.001），以及在考虑了通过T的间接路径后，A对CDR-SB评分增加率的直接效应（c′=0.493，z=9.32，p<0.001）。性别对认知下降率有显著主效应（b₂=–0.115，z=–2.96，p=0.003），男性显示更慢的下降。tau状态与性别之间的交互表明男性中tau对下降的影响有减弱的趋势（b₃=–0.160，z=–2.03，p=0.045）。A对CDR-SB增加率的间接效应在两性中均显著，但在女性中更大（0.437，95% CI：0.336–0.544，p<0.001） than in males (0.322, 95% CI: 0.222–0.422, p<0.001)，由T中介的总效应比例在女性中为47.0%（95% CI：37.2–56.5%），在男性中为39.5%（95% CI：28.1–50.5%）。间接效应之间的差异接近统计学显著性（0.115，95% CI：–0.008至0.229，p=0.046），表明性别对中介路径可能存在调节效应。

3.4 死后淀粉样蛋白和tau负担的性别差异

调整死亡时年龄后，正如预期，T⁺参与者有显著更高的死后Braak缠结评分（β=2.35，p<0.0001），并且A⁺参与者有显著更高的死后淀粉样蛋白负担，通过Thal阶段（β=1.23，p=0.02）和CERAD神经炎斑评分（β=3.07，p<0.0001）衡量。在任何A、T或N组中，死后淀粉样蛋白和tau负担无显著性别差异（所有p值>0.05）。

4 讨论

本研究检查了沿AD谱系老龄化个体根据其ATN分类的纵向认知下降轨迹，以及每个ATN组内这些轨迹是否存在任何性别差异。我们的发现显示了跨ATN组的认知下降率差异，其中多个生物标志物阳性的组显示更陡峭的下降。我们的主要发现揭示了在淀粉样蛋白生物标志物阳性的tau阳性与tau阴性生物标志物组之间存在特定的两分性性别差异。具体而言，在A⁺T^?组中，男性比女性显示更快的认知下降，相反，在A⁺T⁺组中，女性显示更陡峭的认知下降。这些结果表明，在淀粉样蛋白生物标志物阳性的参与者中，对tau病理的易感性存在差异。这可能对开发性别特异性治疗具有重要的临床意义，并强调了研究AD中性别差异的重要性。

尽管在A^?组中未观察到性别差异，但在A⁺组中发现了显著的性别差异。具体而言，在A⁺T^?组中，男性比女性显示更陡峭的纵向认知下降。相反，A⁺T⁺女性比A⁺T⁺男性显示更快的进展。我们的结果进一步证实了tau病理在淀粉样蛋白阳性与认知下降关联中的中介效应存在，并表明这些关联可能在两性之间存在差异。死后研究已经识别出AD tau病理的性别差异，女性负担更高，这可能解释了A⁺T⁺女性更快的认知下降进展。此外，一项大型死后研究（来自宗教 orders 研究和Rush记忆与衰老项目的1453名参与者）报告了女性中更高的tau和 marginally 更高的淀粉样蛋白负担，调整了死亡时年龄。为检验这一假设，我们调查了具有死后淀粉样蛋白和tau负担信息可用参与者子集（样本的7.5%），并未发现女性中更高的病理负担或任何其他淀粉样蛋白或tau负担差异。这可能是由于具有可用病理数据的较小样本量或tau阳性组内的天花板效应，大多数参与者具有神经原纤维Braak阶段V和VI。或者，几种其他共病理，包括可能未临床检测到的共存路易体或血管疾病，可能对观察到的性别差异有影响。尽管A⁺T^?组男性参与者认知下降率增加的潜在机制尚不清楚，这可能表明在疾病早期阶段伴有阳性淀粉样蛋白生物标志物的女性比男性有更高的认知储备。相应地，既往研究报道了女性中更高的认知储备。

正如预期，所有N⁺组与其对应的N^?组相比有更大的认知下降率。A⁺T⁺N⁺女性组每年CDR-SB评分增加1.49，是所有组中下降率最高的。此外，A⁺T⁺N⁺与A⁺T⁺N^?组之间的斜率差异在女性参与者中更大（CDR-SB额外增加0.36） compared to male participants (0.045 additional increase in CDR-SB)。这与既往文献一致，显示女性中神经退行性变与认知下降之间的关联比男性更强，并通过表明在淀粉样蛋白和tau存在下女性中这种下降进一步加剧而增加了证据。

当检查其他认知测试（MoCA、TMT A和B、Animals和Vegetables）时，观察到类似的认知下降率差异模式（图2A），表明观察到的模式是多领域的，并不限于全局认知和功能下降。认知下降率的观察到的性别差异也与CDR-SB结果一致，特别是对于A⁺T⁺N⁺和A⁺T^?N^?组，它们显示相同的两分性模式（即，T⁺女性下降更快，T^?男性下降更快；图2B）。A⁺T⁺N^?和A⁺T^?N⁺组的结果不显著，可能是由于在A⁺T^?N^?和A⁺T⁺N⁺状态之间过渡时变异性增加，这可能取决于所检查的认知领域导致更异质的轨迹模式。因此，需要未来更大样本量的研究来复制这些结果。

我们的发现对疾病诊断和管理具有重要影响。淀粉样蛋白和tau病理存在与认知下降关联中的性别差异可能转化为当个体接受淀粉样蛋白清除治疗时治疗效率的性别差异。因为这些治疗通常针对处于疾病早期阶段的患者，他们更可能是A⁺T^?，淀粉样蛋白的移除可能比女性更有效地预防男性认知下降。这也与近期临床试验的当前证据一致，其中男性参与者比女性对应者从治疗中获益更多。类似地，这可能表明tau靶向剂可能对女性参与者更有效。

尽管既往文献已经调查了沿AD连续体的死后病理负担的性别差异，以及认知与体内液体（CSF或血浆）或PET淀粉样蛋白和tau水平或神经退行性变测量之间关联的性别差异，但据我们所知，尚未研究ATN组间纵向认知下降轨迹的差异，正如本研究重点。我们的研究得以实现，得益于NACC提供的大量具有PET和CSF淀粉样蛋白和tau生物标志物以及纵向评估的参与者样本（1464名参与者，7168次纵向评估，4.77±3.78年随访），使我们能够稳健地模拟跨ATN组的潜在差异。

尽管我们的研究包括具有大量纵向评估的大样本量，允许稳健估计跨ATN组的纵向认知轨迹，但我们承认某些局限性。首先，淀粉样蛋白和tau阳性基于PET或CSF评估定义，导致测量中的潜在变异性。然而，文献表明基于PET和CSF的评估对淀粉样蛋白和tau病理都有很强的一致性。此外，在同时具有CSF和PET数据可用的参与者子集中，我们发现了 similarly 高水平的一致性（淀粉样蛋白状态为88.2%，tau状态为87.4%），表明在本研究背景下使用任一种生物标志物的影响将很小。此外，纳入参与者的人口统计学特征存在性别差异，女性参与者更年轻，并且样本中基线时认知正常的女性比例更高。为控制这些差异，在数据的年龄和诊断匹配子集中重复了性别差异分析（模型2），获得的结果保持相似。