转移性非小细胞肺癌免疫治疗长期应答者的生存结局与毒性特征：一项多中心真实世界研究

本综述系统评估了转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者接受免疫治疗（含PD-1/PD-L1抑制剂）后长期应答（2年无进展）的临床特征。研究揭示长期应答者3年总生存率（OS）达93%，且寡进展（oligoprogression）模式（87%）可通过局部治疗有效控制。值得注意的是，44%患者出现长期免疫相关不良事件（irAE），以内分泌病变（83%）为主。该研究为免疫治疗长期管理策略提供了真实世界证据支持。

　　

研究背景与意义

免疫检查点抑制剂（ICI）已彻底改变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的治疗格局，但关于获得性耐药机制和长期结局的真实世界数据仍显不足。本研究聚焦于接受免疫治疗方案后达到2年持续应答的长期应答者群体，旨在分析其生存结局、疾病进展模式以及长期毒性特征，为临床实践提供循证依据。

研究方法设计

这项多中心回顾性研究纳入澳大利亚新南威尔士州三家肿瘤中心的mNSCLC患者，所有患者均在2015年6月至2022年3月期间接受一线或二线免疫治疗（单药或联合化疗）。研究排除携带驱动基因突变的患者，最终从354例患者中筛选出52例（15%）长期应答者进行深度分析。主要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并根据PD-L1肿瘤比例评分（TPS）、治疗持续时间和治疗线数进行分层分析。

患者基线特征

52例长期应答者的中位年龄为68.5岁（范围28-87），男性占57.7%，90.4%为当前或既往吸烟者。ECOG评分≤1分者占92.3%，腺癌组织学类型占82.7%。PD-L1高表达（TPS≥50%）者占51.9%，73.1%接受一线免疫治疗。治疗方案方面，67.3%接受抗PD-1/PD-L1单药治疗（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗），32.7%接受免疫联合化疗（卡铂/培美曲塞）。中位治疗周期数为32.5次（范围4-171），76.9%患者完成预设治疗疗程。

生存结局分析

中位随访39个月时，全组3年PFS率达78%（中位PFS 74个月），3年OS率高达93%（中位OS 80个月）。亚组分析显示，完成预设疗程患者的3年PFS优于提前终止治疗者（84.3% vs 54.0%），但无统计学差异（p=0.29）。PD-L1高表达组（TPS≥50%）的3年PFS较低于50%组更高（82.3% vs 47.7%, p=0.15）。多因素分析受限于事件数未发现显著预测因子。

疾病进展特征

15例（28.9%）患者出现疾病进展，其中87%为寡进展（累及≤2个器官）。最常见进展部位为胸部（肺/胸膜，53.3%）和肾上腺（20%）。进展后管理策略中，53.3%接受单纯局部治疗（主要为放疗），20%接受局部联合全身治疗，20%接受单纯全身治疗。后续治疗疾病控制率达86%，其中28.6%达到部分缓解，57.1%维持疾病稳定。

毒性特征分析

65.4%患者发生免疫相关不良事件（irAE），44.1%表现为长期毒性（持续≥12个月）。内分泌毒性占主导地位（83%），包括甲状腺功能减退（41.2%）、垂体炎（7.7%）和自身免疫性糖尿病（3.8%）。其他常见毒性包括皮肤毒性（35.3%）和肺炎（17.7%）。38.5%的irAE需要系统性免疫抑制治疗，其中2例重度结肠炎需使用英夫利昔单抗。10例（19.2%）因毒性永久停药，肺炎是最常见停药原因（40%）。

临床启示与创新点

本研究首次在真实世界背景下全面描绘mNSCLC免疫治疗长期应答者的临床图谱：首先，证实长期获益可跨越不同PD-L1表达水平和治疗线数；其次，揭示寡进展是主要进展模式，局部治疗可有效实现疾病控制；最后，强调长期内分泌毒性管理的重要性，所有内分泌irAE均需终身激素替代治疗。这些发现为制定免疫治疗长期监测策略和 survivorship care计划提供了关键依据。

研究局限性

回顾性设计和小样本量限制了统计效能，缺乏中心影像评估可能引入偏倚。由于仅纳入2年无进展患者，生存数据可能存在过度乐观估计。未来需开展前瞻性研究验证生物标志物预测价值，并探索最佳治疗持续时间策略。

结论与展望

免疫治疗长期应答者在真实世界中表现出持续临床获益，其生存结局不受治疗持续时间、PD-L1状态或治疗线数影响。寡进展模式提示局部巩固治疗的重要价值，而长期毒性管理（特别是内分泌疾病）应成为随访核心内容。随着免疫治疗应用前移和适应症扩展，建立标准化长期监测体系将成为优化患者生存质量的关键。