直肠癌切除术后临床淋巴结分期对局部复发风险的评估：一项全国性横断面研究及其对临床决策的启示

本研究通过全国性横断面数据分析，探讨了MRI为基础的临床淋巴结分期（cN）与直肠癌切除术后局部复发（LR）风险的关系。结果显示，在不同新辅助治疗（n(C)RT）策略下，cN分期与LR率无显著关联，质疑了其作为n(C)RT决策依据的有效性，为优化直肠癌个体化治疗提供了重要证据。

　　

引言

直肠癌治疗中，新辅助放化疗（n(C)RT）和全直肠系膜切除（TME）手术的引入显著降低了局部复发（LR）率。n(C)RT旨在消除微转移灶和缩小肿瘤，但也会带来短期和长期毒性，如肠道和性功能障碍。因此，选择性应用n(C)RT至关重要。当前指南中，n(C)RT的决策主要基于术前MRI分期参数，包括直肠系膜筋膜（MRF）受累、临床T分期（cT）、临床N分期（cN）、壁外血管侵犯（EMVI）、肿瘤沉积和侧方淋巴结等。MRI在评估MRF受累、肿瘤浸润和EMVI方面具有高准确性，但淋巴结分期的准确性有限，阳性预测值仅约50%，尽管已通过描述淋巴结大小和恶性特征来改进分期。这可能导致患者过度治疗。荷兰Hazen等人的一项基于人群的研究强调，通过修订指南严格标准，2016年非局部晚期直肠癌的n(C)RT绝对减少50%，但2016年的LR率与2011年相似。然而，仍有相当比例可切除肿瘤患者因临床可疑直肠系膜淋巴结而接受n(C)RT。英国NICE指南将cN分期作为n(C)RT的一个标准，但cN分期在n(C)RT决策中的使用存在争议，且不清楚MRI为基础的cN分期是否独立于新辅助治疗策略与TME术后LR风险相关。因此，本研究旨在评估分层治疗策略下cN分期与LR的关联，并确定该人群中与LR相关的术前变量。

方法

患者来自荷兰Snapshot直肠癌2016队列，由荷兰Snapshot研究组启动。该回顾性队列包括2016年荷兰接受原发性直肠癌根治性切除的3057例患者。提供直肠癌护理的69家医院中有67家参与合作，2016年中位手术量为31例。荷兰结直肠审计（DCRA）是患者识别的基础，DCRA数据集由外科住院医师或医师助理在外科医生监督下扩展了其他变量和4年随访数据。放射学参数来自初始放射学报告，但肛直肠连接处（ARJ）距离和乙状结肠起始处由训练过的当地合作者重新评估。仅纳入基于MRI有可用（y）cT和（y）cN分期的Snapshot直肠癌2016队列患者。局部切除和同步转移是排除标准。根据新辅助治疗方案将患者分为三组：无n(C)RT、短程放疗短间隔手术（SCRT-SI）或降期治疗。降期治疗定义为5×5 Gy长间隔（≥3周）手术（SCRT-LI）、放化疗（CRT）、全新辅助治疗（TNT）或仅术前化疗。主要结局是术后4年LR率。LR的定义未标准化，基于当地多学科团队的临床诊断。次要结局参数是4年远处转移和总生存率。cT3肿瘤细分为MRF受累（MRF+，肿瘤距MRF≤1 mm）或MRF未受累（MRF-，肿瘤距MRF>1 mm）。未知MRF距离记为MRF-，因为假设受威胁或阳性MRF会因对临床管理的重大影响而被报告。肿瘤外其他病变（如淋巴结或肿瘤沉积）威胁MRF而肿瘤距MRF>1 mm的患者分类为MRF-。2016年荷兰结直肠癌指南推荐前期手术用于cT1-3bN0（MRF-）直肠肿瘤。cT3c-d（MRF-）N0或cT1-3（MRF-）N1肿瘤可考虑新辅助短程放疗（5×5 Gy）。cT4、MRF+、cN2或MRI阳性侧方淋巴结推荐CRT（卡培他滨联合25×2.0 Gy或28×1.8 Gy），体弱老年患者可选SCRT和延迟手术。I–III期直肠癌不推荐辅助化疗。器官保留仅偶尔应用，主要在试验设置中。基线特征报告并比较亚组。连续变量正态分布用均数和标准差表示，非正态用中位数和四分位距（IQR）表示。分类变量用数字和百分比表示，分类变量比较用卡方检验，连续变量用单因素方差分析或Kruskal–Wallis检验。每个亚组进行Kaplan–Meier分析估计4年LR率以及远处转移和总生存率，组间比较用log-rank检验。无n(C)RT患者排除T3 MRF+/T4肿瘤后行亚组分析模拟指南标准。降期治疗组对cN0–ycN0和cN+–ycN0肿瘤行亚组分析。对术前变量性别、（y）cT分期、（y）cN分期和ARJ距离行单因素Cox比例风险分析。为便于临床解释，ARJ距离以5 cm为界分为上段和下段直肠。为验证假设，多因素分析中对单因素分析p<0.10的变量调整（y）cN分期。所有分析用SPSS 28.0.1.1和R-studio 4.2.1进行。p<0.05认为有统计学意义。

结果

共2148例患者纳入分析，中位随访时间50个月（IQR 38–55）。其中1000例未接受n(C)RT，449例预处理SCRT-SI，699例接受降期治疗（78例SCRT-LI，578例CRT，43例其他方案）。患者和肿瘤特征总结见表1。降期治疗组患者略年轻，直肠肿瘤更近ARJ，cT和cN分期更高，与SCRT-SI和无n(C)RT组相比。此外，降期n(C)RT组腹会阴联合切除术（APR）率更高，切除阳性边缘更常见。（y）cN和（y）pN分期一致性见附录S1。辅助化疗偶尔给予（不符合荷兰指南），但无n(C)RT组更常见。每个治疗组随访期间LR、远处转移和死亡的绝对事件数见附录S6。无n(C)RT患者中，cN0、cN1和cN2的4年LR率分别为6.3%、5.0%和6.2%（p=0.817，图2A）。SCRT-SI组，cN0、cN1和cN2的4年LR率分别为0%、2.4%和0%（p=0.331，图2B）。降期治疗组，初始cN0、cN1和cN2的4年LR率分别为14.3%、9.3%和13.9%（p=0.169，图2C）。基于单因素分析，再分期分期的4年LR率差异显著（ycN0 9.1%，ycN1 17.4%，ycN2 18.5%；p=0.006，图2D）。无n(C)RT患者亚组分析排除T3 MRF+/T4肿瘤后，cN0（n=853）、cN1（n=72）和cN2（n=12）的4年LR率分别为6.3%、6.2%和8.3%（p=0.921，附录S2）。降期治疗组亚组分析，初始和再分期均为（y）cN0时4年LR率12.9%，淋巴结分期从cN+变为ycN0时8.0%（p=0.185，附录S3）。无n(C)RT组，单因素分析中cN分期与LR无关（表2A），多因素分析调整性别和ARJ距离后也无关联（表2C）。无n(C)RT组多因素分析与较低LR风险相关的术前变量是女性（HR 0.430（95% CI 0.223–0.829），p=0.012）和ARJ距离（HR >5.0 cm 0.482（95% CI 0.286–0.811），p=0.006）。SCRT-SI组因LR事件少无法进行多因素分析。降期治疗组，单因素分析cN分期与LR无关（表2B），未发现其他混杂因素。降期治疗患者中，再分期cN分期单因素分析与LR显著相关[与cN0–ycN0相比，HR cN+–ycN0 0.618（95% CI 0.301–1.268），HR ycN1 1.292（95% CI 0.643–2.595），HR ycN2 1.620（95% CI 0.759–3.458），p=0.012]，但调整混杂因素ycT分期后失去统计学意义[与ycN0–cN0相比，HR ycN0–cN+ 0.666（95% CI 0.324–1.370），HR ycN1 1.243（95% CI 0.617–2.503），HR ycN2 1.368（95% CI 0.637–2.936），p=0.088]（表2D）。再分期变量ycT分期多因素分析仍与LR相关[与ycT1/T2相比，HR ycT3 MRF- 2.306（95% CI 1.004–5.294），HR ycT3 MRF+ 2.251（95% CI 0.948–5.347），HR ycT4 4.323（95% CI 1.809–10.332），p=0.007]。任何治疗组中cN分期与远处转移无显著关联。再分期ycN显示ycN0、ycN1和ycN2的4年远处转移率分别为24.7%、36.3%和40.2%（p<0.001，附录S4.4）。无n(C)RT和降期治疗组cN分期与总生存无关。再分期ycN分期与降期治疗组总生存也无关联。有趣的是，SCRT-SI组cN分期与总生存负相关（cN0 79.6%，cN1 88.6%，cN2 91.7%，p=0.013）（附录S5.2）。

讨论与结论

本研究在全国性队列中调查了cN分期与LR的关联。三个治疗组中均未观察到cN分期与4年LR率的关联。尽管降期n(C)RT后ycN分期单因素分析与LR率相关，但调整混杂后此关联不显著。这些发现说明，分层治疗策略下，MRI为基础的直肠系膜淋巴结受累与较高LR风险无关。因此，可能质疑MRI为基础cN分期用于决定新辅助治疗的选择。这进一步得到cN分期与远处转移或总生存率无关的观察支持。本研究结果与Giesen等人关于MRI为基础术前淋巴结分期不足影响的研究可比。该研究使用类似荷兰横断面直肠癌队列（2011年治疗患者），当时SCRT-SI几乎常规用于可切除肿瘤。Giesen研究多因素分析中cN分期也与LR无关[HR (y)pN1 1.67（95% CI 0.68–4.12），p=0.263和HR (y)pN2 1.91（95% CI 0.75–4.84），p=0.175]。449例接受SCRT-SI患者中，4年LR率显著低，0%–2.4%，取决于cN分期（p=0.331）。无n(C)RT患者中，4年LR率5.0%–6.3%（取决于cN分期，p=0.817）。相比之下，TME试验报告SCRT-SI后累积2年LR率2.4% vs. 单独TME后8.2%，10年LR率5% vs. 11%。总体较低LR率可能表示二十年TME手术质量改进，以及使用MRI标准如MRF受累和EMVI更好患者选择。这也体现在本队列相对低R1切除率（2.8% vs. 4.7% vs. 7.9%每治疗类别）与TME试验（SCRT-SI后16%和单独TME后18%）相比。相反，699例接受降期治疗患者中，4年LR率9.3%–14.3%取决于cN分期，与最近发表试验比相对高。中位随访5.6年，RAPIDO试验报告标准组R0或R1切除患者CRT后LR率6.1%。本研究中降期组新辅助治疗类型异质，但多数患者（82.7%）接受CRT。这反映常规日常实践与试验设置相比，未选择基于人群队列可能显示较高LR率。 several患者、肿瘤和治疗因素可能影响LR率，导致文献报告LR率高变异性。最近，应用n(C)RT目的某种程度上从降低TME术后LR风险转向器官保留为主要目标。2016年，荷兰可切除直肠癌器官保留仅偶尔应用，主要在试验设置。因此，LR是当时新辅助治疗临床决策主要终点。2024年荷兰指南仍认为cN分期是此决策相关标准，突显本研究重要性。国际这也是重要临床困境，尽管越来越多证据显示决定n(C)RT时可安全忽略cN分期。英国MERCURY研究是MRI为基础术前选择单独TME患者的里程碑研究，其中使用与直肠系膜筋膜（MRF）关系、直肠系膜浸润深度（T3ab vs. T3cd）、远处位置和EMVI作为标准，但未用cN分期。总共122例患者分类“良好预后”，其中22例分期cN1-2。单独TME后总5年LR率3.3%，无LR发生在cN1-2患者。德国Ruppert等人更大OCUM试验中，患者主要基于MRF受累分层低 vs. 高LR风险，未使用cN分期作为nCRT选择标准。530例MRI为基础低风险直肠癌接受前期TME手术患者中，5年LR率2.9%，而49.6%术前分期cN1-2，34.9% pN1-2。我们的发现应在回顾性研究固有 several限制背景下解释。这些限制包括缺失数据、无正式效能计算、异质治疗组和参与医院cN分期放射学评估潜在变异性。此外，本研究回顾性设计阻碍识别影响个体患者新辅助治疗决策的潜在基本原理和混杂因素。例如，未接受n(C)RT的cN2直肠肿瘤患者必有其他患者特征或肿瘤特征作为省略n(C)RT的原因。这体现在无n(C)RT组cN2亚组（6.2%）与降期治疗组（13.9%）观察到的LR率差异。然而，即使接受降期治疗组，cN分期对LR风险也无 discriminative。尽管这些限制，本研究关键优势是详细数据集和适当随访，提供对日常临床实践的有价值见解，对未来患者相关。本研究结果提示，分层新辅助治疗组中，术前MRI为基础cN分期与TME术后LR风险无关。也考虑MERCURY和OCUM等研究结果，我们认为应重新考虑cN分期作为直肠癌患者选择新辅助治疗的标准。基于相关术前特征仔细考虑谁可能受益于新辅助治疗，以提供更患者特异和肿瘤特异的护理。

作者贡献

Mirthe Ubink：概念化；方法论；原稿写作；形式分析；评审编辑；验证；调查。Eline G. M. van Geffen：形式分析；概念化；方法论；数据管理；调查；验证；评审编辑。Tania C. Sluckin：数据管理；验证。Sanne-Marije J. A. Hazen：数据管理；验证。Karin Horsthuis：评审编辑。Joost Nederend：评审编辑。Regina G. H. Beets-Tan：评审编辑。Martijn P. W. Intven：评审编辑。Cornelis Verhoef：评审编辑。Miranda Kusters：概念化；方法论；评审编辑；监督。Pieter J. Tanis：概念化；方法论；监督；评审编辑。

致谢

荷兰Snapshot研究组合作者：Arend G. J. Aalbers, Susanna M. van Aalten, Femke J. Amelung, Marjolein Ankersmit, Imogeen E. Antonisse, Jesse F. Ashruf, Tjeerd S. Aukema, Henk Avenarius, Renu R. Bahadoer, Frans C. H. Bakers, Ilsalien S. Bakker, Fleur Bangert, Renée M. Barendse, Heleen M.D. Beekhuis, Geerard L. Beets, Regina G.H. Beets-Tan, Willem A. Bemelman, Maaike Berbée, Shira H. de Bie, Robert H. C. Bisschops, Robin D. Blok, Liselotte W. van Bockel, Anniek H. Boer, Frank C. den Boer, Evert-Jan G. Boerma, Leonora S. F. Boogerd, Jaap Borstlap, Wernard A. A. Borstlap, Johanna E. Bouwman, Sicco J. Braak, Manon N. G. J. A. Braat, Jennifer Bradshaw, Amarins T. A. Brandsma, Vivian van Breest Smallenburg, Wim T. van den Broek, Sjirk W. van der Burg, Jacobus W. A. Burger, Thijs A. Burghgraef, David W. G. ten Cate, Heleen M. Ceha, Jeltsje S. Cnossen, Robert R. J. Coebergh van den Braak, Maaike Corver, Rogier M. P. H. Crolla, Sam Curutchet, Alette W. Dani?ls-Gooszen, Paul H. P. Davids, Esther N. Dekker, Jan Willem T. Dekker, Ahmet Demirkiran, Tyche Derksen, Arjen L. Diederik, Anne M. Dinaux, Kemal Dogan, Ilse M. van Dop, Kitty E. Droogh-de Greve, Hanneke M. H. Duijsens, Michalda S. Dunker, Johan Duyck, Eino B. van Duyn, Laurentine S. E. van Egdom, Bram Eijlers, Youssef El-Massoudi, Saskia van Elderen, Anouk M. L. H. Emmen, Marc Engelbrecht, Anne C. van Erp, Jeroen A. van Essen, Hans F. J. Fabry, Thomas Fassaert, Eline A. Feitsma, Shirin S. Feshtali, Bas Frietman, Edgar J. B. Furnée, Anne M. van Geel, Elisabeth D. Geijsen, Anna A. W. van Geloven, Michael F. Gerhards, Hugo Gielkens, Renza A. H. van Gils, Lucas Goense, Marc J. P. M. Govaert, Wilhelmina M. U. van Grevenstein, E. Joline de Groof, Irene de Groot, Robbert J. de Haas, Nadia A. G. Hakkenbrak, Mariska D. den Hartogh, Vera Heesink, Joost T. Heikens, Ellen M. Hendriksen, Sjoerd van den Hoek, Erik J. R. J. van der Hoeven, Christiaan Hoff, Anna Hogewoning, Cornelis R. C. Hogewoning, Stefan Hoogendoorn, Francois van Hoorn, Karin Horsthuis, René L. van der Hul, Rieke van Hulst, Farshad Imani, Bas Inberg, Martijn P. W. Intven, Pedro Janssen, Chris E. J. de Jong, Jacoline Jonkers, Daniela Jou-Valencia, Bas Keizers, Stijn H. J. Ketelaers, Eva Kn?ps, Sebastiaan van Koeverden, Sylvia Kok, Stephanie E. M. Kolderman, Fleur I. de Korte, Robert T. J. Kortekaas, Julie C. Korving, Ingrid M. Koster, Jasenko Krdzalic, Pepijn Krielen, Leonard F. Kroese, Eveline J. T. Krul, Derk H. H. Lahuis, Bas Lamme, An A. G. van Landeghem, Jeroen W. A. Leijtens, Mathilde M. Leseman-Hoogenboom, Manou S. de Lijster, Corrie A. M. Marijnen, Martijn S. Marsman, Milou H. Martens, Ilse Masselink, Wout van der Meij, Philip Meijnen, Jarno Melenhorst, Dietrich J. L. de Mey, Julia Moelker-Galuzina, Linda Morsink, Erik J. Mulder, Karin Muller, Gijsbert D. Musters, Peter A. Neijenhuis, Lindsey C. F. de Nes, M. Nielen, Jan B.J. van den Nieuwboer, Jonanne F. Nieuwenhuis, Joost Nonner, Bo J. Noordman, Stefi Nordkamp, Pim B. Olthof, Steven J. Oosterling, Daan Ootes, Vera Oppedijk, Pieter Ott, Ida Paulusma, Koen C. M. J. Peeters, Ilona T. A. Pereboom, Jan Peringa, Zo? Pironet, Joost D. J. Plate, Fatih Polat, Ingrid G. M. Poodt, Lisanne A. E. Posma, Jeroen F. Prette, Bareld B. Pultrum, Seyed M. Qaderi, Jan M. van Rees, Rutger-Jan Renger, Anouk J. M. Rombouts, Lodewijk J. Roosen, Ellen A. Roskott-ten Brinke, Joost Rothbarth, Dennis B. Rouw, Tom Rozema, Heidi Rütten, Harm J. T. Rutten, Marit E. van der Sande, Boudewijn E. Schaafsma, Renske A. Schasfoort, Merel M. Scheurkogel, Arjan P. Schouten van der Velden, Wilhelmina H. Schreurs, Puck M. E. Schuivens, Colin Sietses, Petra C. G. Simons, Marjan J. Slob, Gerrit D. Slooter, Martsje van der Sluis, Bo P. Smalbroek, Anke B. Smits, Ernst J. Spillenaar-Bilgen, Patty H. Spruit, Tanja C. Stam, Jaap Stoker, Aaldert K. Talsma, Sofieke J. D. Temmink, G. Y. Mireille The, Jeroen A. W. Tielbeek, Aukje A. J. M. van Tilborg, Fiek van Tilborg, Dorothée van Trier, Jurriaan B. Tuynman, Maxime J. M. van der Valk, Inge J. S. Vanhooymissen, G. Boudewijn C. Vasbinder, Cornelis J. Veeken, Laura A. Velema, Anthony W. H. van de Ven, Emiel G. G. Verdaasdonk, Wouter M. Verduin, Tim Verhagen, Paul M. Verheijen, Maarten Vermaas, An-Sofie E. Verrijssen, Anna V. D. Verschuur, Harmke Verwoerd-van Schaik, Roy F. A. Vliegen, Sophie Voets, F. Jeroen Vogelaar, Clementine L. A. Vogelij, Johanna Vos-Westerman, Marianne de Vries, Joy C. Vroemen, Bas S. T. van Vugt, Johannes A. Wegdam, Bob J. van Wely, Marinke Westerterp, Paul P. van Westerveld, Henderik L. van Westreenen, Allard G. Wijma, Johannes H. W. de Wilt, Bart W. K. de Wit, Fennie Wit, Karlijn Woensdregt, Victor van Woerden, Floor S. W. van der Wolf, Sander van der Wolk, Johannes M. Wybenga, Edwin S. van der Zaag, Bobby Zamaray, Herman J. A. Zandvoort, Dennis van der Zee, Annette P. Zeilstra, Kang J. Zheng, David D. E. Zimmerman and Marcel Zorgdrager。

资金信息

本Snapshot研究由荷兰癌症协会（KWF）支持，参考号12768。

利益冲突声明

无声明。

伦理声明

研究经阿姆斯特丹UMC医学伦理委员会批准，被认为超出荷兰人体受试者医学研究法范围。