综述：免疫系统相关遗传风险因素在血友病患者抑制性抗体发展中的作用：从新视角审视老问题——一篇叙述性综述

本综述深入探讨了血友病患者（尤其是A型和B型）在接受因子替代疗法后产生抑制性抗体的免疫遗传学机制。文章系统回顾了关键遗传风险因素，如CTLA-4、PTPN22、细胞因子多态性（IL2, IL4, IL5, IL10, TNF-α）、HLA II类等位基因、MBL、BTK及FcγR等，揭示了其通过影响T细胞调节、B细胞活化及先天免疫应答等通路，共同导致免疫耐受破坏和自身抗体产生。为临床预测抑制剂风险及开发新型免疫耐受策略提供了重要视角。

　　

ABSTRACT

背景和目的 (Background and Aims)

血友病A和B是最常见的出血性疾病之一。遗传风险因素与血友病患者体内针对替代因子释放的自身抗体的发展密切相关，并且是这些患者护理过程中最重要的问题之一。

方法 (Methods)

本研究基于PubMed数据库和Google Scholar搜索引擎（2016-2025年）的英文信息，使用检索词包括“抑制剂”、“抑制性抗体”、“免疫系统”和“血友病”。

结果 (Results)

研究表明，多种遗传因素（如CTLA-4、PTPN22和细胞因子多态性）会增加严重血友病患者产生针对替代因子（8和9）的抑制剂的风险。

结论 (Conclusions)

严重血友病患者体内抑制性抗体的存在可能与免疫系统相关的遗传风险因素有关。多项研究表明，在大多数情况下，与免疫系统相关的多态性（如rs2476601 PTPN22、rs2069812 IL5和rs1800629 TNF-α）会产生自身免疫抗体或加剧其产生。

总结 (Summary)

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  约25%的严重血友病A患者会产生针对因子8的抗体，约1.5%-3%的所有血友病B患者会产生针对因子9的抗体。
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  遗传风险因素在抑制性抗体的发展中起着至关重要的作用。
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  自身免疫相关的遗传因素（如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、FC γ受体(FcγR)和PTPN22）和细胞因子（如IL2、IL4、IL5和IL10）都参与了抑制性抗体的发展。

1 引言 (Introduction)

血友病A是最常见的出血性疾病，一般人群中每5000人中有1人患病，而血友病B每3000人中有1人患病。血友病A和B是由凝血因子8和9的突变引起的遗传性和先天性出血性疾病。该病有轻度至重度形式，但在大多数情况下，患者会在肘、膝和踝等大关节处出现反复出血。全球血友病患者人数估计约为4万，包括所有轻至重度的血友病A和B病例。目前，针对注射用因子8和9的同种抗体（alloantibodies）的发展是治疗严重血友病患者最关键的问题之一。约25%的严重血友病A患者会分泌抗因子VIII (FVIII)抗体，约1.5%-3%的所有血友病B患者会分泌抗因子IX (FIX)抗体。自身反应性T细胞可直接或通过与靶标相互作用引起自身免疫性疾病。此外，B淋巴细胞通过产生抗体促进疾病进展。抑制剂患者中抗体的出现源于众多事件，例如免疫机制。许多因素控制着该疾病症状的严重程度和范围，例如注射因子的类型、注射剂量和遗传风险因素（如HLA分子和CTLA4），这些是最关键的因素。血友病的主要原因是F8基因（血友病A）和F9基因（血友病B）的突变。FVIII基因编码区已鉴定出超过900种突变，支持了血友病的遗传异质性。

先天免疫的调节因子上调，可能作为持续的危险信号并影响免疫耐受诱导治疗的反应和最终结果。研究结果表明，在具有活性抑制剂的患者中，与先天免疫系统相关的基因表达增加，包括促进炎症的NLRP3和TLR8。这些发现表明先天免疫反应在抑制剂的形成和免疫耐受疗法的有效性中起着关键作用。

另一方面，有该病家族史的患者产生抑制剂抗体（抑制剂）的风险更大，因此在具有相同突变的兄弟姐妹和家庭成员中更常见。尽管在这些患者的治疗方面取得了进展，但一些治疗程序，如增加免疫耐受，并不总是有效，并且在许多情况下给患者带来高昂成本；因此，寻找诊断生物标志物对于这些疾病的早期诊断至关重要。尽管全球已发表了许多关于血友病各个方面的研究，但其发生机制和因素仍不清楚。产生FVIII治疗抑制剂的A型血友病患者面临重大的治疗挑战。研究强调，除遗传和环境因素外，复杂的调节通路也参与了抑制剂的发展。关注这些机制可能为新的治疗靶点铺平道路，特别是在当前策略（如免疫耐受诱导）通常耗时、昂贵且无效的情况下。

尽管血友病抑制剂患者产生的抗体是同种抗体，但本研究旨在收集和分类这些患者中与免疫系统相关的更一致的遗传因素，以更好地理解该疾病并改善疾病管理。

2 血友病患者的分类和临床表现 (Classification and Clinical Findings of Hemophilia Patients)

血友病根据血浆因子水平和临床症状的严重程度进行分类。血浆因子水平低于1 IU/dL的患者被归类为严重血友病。水平在1–5 IU/dL和高于5 IU/dL的个体分别被归类为中型和轻型。约35%的A型血友病患者和29%的B型血友病患者被归类为重症。约30%–40%的B型血友病患者和不到1%的A型血友病患者被认为是严重形式。轻中度血友病患者主要在晚年、儿童期和青春期被诊断出来，最常见的是平均年龄11.5岁。约25%的严重A型血友病患者会产生抗VIII因子抗体，约1.5%–3%的所有B型血友病患者会产生抗IX因子抗体。A型和B型血友病患者通常根据VIII (FVIII)和IX因子的缺乏程度而倾向于出血。虽然严重形式的患者表现出严重的出血表型，但其中一部分人出血较轻。也存在一些VIII (FVIII)和IX因子水平超过5 IU/DL但大量出血倾向的人。轻度血友病患者仅在经历重大损伤或进行大手术时才会大量出血。然而，自发性出血或轻微损伤后出血发生在疾病的严重形式中。严重血友病的特征是关节积血、软组织血肿和反复出血。血肿与关节病、肌肉收缩和伴有慢性疼痛的假瘤有关。产生针对替代因子抑制剂抗体的患者被归类为严重血友病。抑制剂是针对替代凝血因子分泌的高亲和力多克隆免疫球蛋白，这个过程依赖于T细胞、抗原提呈细胞(APC)、辅助T淋巴细胞和B淋巴细胞。抑制剂根据替代因子的动力学和抑制程度进行分类。1型抑制剂是线性的、剂量依赖性的抑制剂，完全抑制替代因子。这类抑制剂常见于严重血友病。2型抑制剂具有复杂的动力学，使替代因子失活，更常见于疾病的轻度形式。抑制性抗体针对因子A2、A3和C2结构域而发展。这些抗体产生的原因仍未知，但研究表明各种遗传和环境风险因素是此病的重要风险因素。

3 血友病伴抑制性抗体患者的遗传风险因素 (Genetic Risk Factors in Hemophilia Patients With Inhibitory Antibodies)

3.1 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4)

产生针对替代因子的抑制剂需要免疫系统细胞的协作，包括辅助T细胞、抗原呈递细胞(APC)以及活化的B和T淋巴细胞。CTLA-4是一种T淋巴细胞毒性抗原，呈现在活化T细胞表面，通过与CD28竞争结合B7来负向调节这些淋巴细胞的活性，影响T细胞活性和细胞粘附。阻断CTLA-4的活性可以增加T细胞的活性，从而增加抗体的产生。另一方面，调节性T细胞(Treg)在因子注射期间抑制剂患者耐受性的发展中起着至关重要的作用。最近发现CTLA-4是Treg抑制功能所必需的 essential 膜蛋白，CTLA-4在T细胞刺激条件下减少MAPK的磷酸化并限制Smad2/3的功能（Smad2/3是FOXP3的关键转录因子）。因此，CTLA-4的缺失或该基因的突变及相关多态性可能导致人类免疫耐受的丧失和自身免疫性疾病。CTLA-4基因的几种突变已被鉴定，导致复发性感染性疾病、低丙种球蛋白血症、自身免疫性疾病和淋巴细胞浸润。进一步的研究表明，CTLA-4缺陷的个体患有多种体内平衡系统相关的疾病。研究表明，CTLA-4启动子区的多态性可能与A型和B型血友病患者产生针对替代治疗因子的抗体风险增加有关。CTLA-4基因启动子第318位的单核苷酸多态性(SNP)与A型血友病抑制患者的抗体产生存在显著关联。此位置的T核苷酸增加了患者发生抑制剂的易感性。这种多态性也与桥本甲状腺炎、多发性硬化症(MS)、格雷夫斯病和韦格纳肉芽肿病有关。

3.2 HLA II类等位基因 (HLA Class II Alleles)

T细胞在杀死受感染细胞中的病原体方面起着至关重要的作用，并触发产生不同类型的抗体以保护免受外源微生物和有毒分子的侵害。为了执行这些关键功能，T细胞必须直接与其他细胞通信，包括APC和主要组织相容性复合体(MHC，也称为人类白细胞抗原(HLA)分子)，然后发现致病性抗原威胁。HLA相关的多态性是另一个重要因素，可以增加血友病患者产生抑制性抗体的风险。个体间的广泛多样性可能与自身免疫性疾病密切相关。众所周知，HLA II类分子在涉及自身免疫的组织中 imperceptibly 表达。此外，在内质网中未正确加工且逃避免疫蛋白酶体降解的蛋白质通过MHC II类被运输到细胞表面，而无需肽加工。因为这些蛋白质与天然蛋白质不同，所以它们也具有不同的抗原性。这些蛋白质和呈递它们的MHC是诸如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)和抗磷脂综合征等自身免疫性疾病中抗体发展的靶标；因此，这些蛋白质很可能是自身蛋白质，并且针对它们产生了抗体。另一方面，已观察到蛋白质与HLA结合的强相关性，这表明这些分子及其相关等位基因，尤其是HLA-DR，在致病性或严重性方面是有效的。与其他与对照组无显著差异的HLA-DRB1等位基因不同，HLA II类基因的DRB1 * 1501多态性在更多抑制患者中观察到，并且与对照组有显著差异。在DQ基因位点，DQB1 * 06:02多态性在A型血友病抑制个体中显著观察到。DQB1 * 06:02和DRB1 * 15等位基因与白种人人群中的严重血友病患者密切相关，并且这种等位基因分布可能因不同人群和种族而异。这些种族差异在HLA等位基因中如此 crucial，以至于这些等位基因的存在会加剧种族的出血。一些研究表明，这些等位基因与具有22号内含子倒位的患者显著相关；否则，未观察到显著关系。

3.3 甘露糖结合凝集素 (Mannose-Binding Lectin, MBL)

MBL是一种可溶性模式识别受体，可以检测抗原并参与非特异性细胞免疫，如调节炎症、细胞迁移、调理作用、吞噬作用和细胞清除，在先天免疫中起重要作用。MBL已被证明是自身免疫性疾病（如MS、格林-巴利综合征和重症肌无力(MG)）的遗传风险因素。尽管补体已被证明在MS、GBS和MG的发病机制中起重要作用，但MBL作为这些疾病免疫 pathogenesis 的指标及其与严重程度的关系已被强调。研究表明，F8的甘露糖化在其被APC（尤其是树突状细胞(DC)）识别中起重要作用。巨噬细胞和DC细胞表面的甘露糖受体是CD206。仅在抑制患者中观察到具有B等位基因的MBL2多态性。

3.4 蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型 (Protein Tyrosine Phosphatase (PTP), Nonreceptor Type 22, PTPN22)

淋巴特异性酪氨酸磷酸酶蛋白22 (PTPN22)编码于1号染色体(p13.3–p13.1)，具有一个磷酸酶N末端结构域和一个带有脯氨酸 motifs 的C末端结构域。T淋巴细胞活化需要在其与受体和表位相互作用后，磷酸酶和细胞内蛋白酶的活性。参与调节T淋巴细胞活性的 essential 磷酸酶之一是PTP，由PTPN22基因编码。1号染色体上的纳米受体二酪氨酸磷酸酶蛋白编码基因已被确定为许多自身免疫性疾病中的自身免疫基因。PTPN22 Rs2476601多态性（外显子14 c.1858C>T, p.Arg620Trp）是一种功能变异，与各种自身免疫性疾病（如白癜风、SLE、1型糖尿病、RA和格雷夫斯病）、T细胞调节障碍和抗体形成密切相关。该变异是单核苷酸变化（胞嘧啶变为胸腺嘧啶），导致PTPN22/Lyp蛋白第620位的氨基酸由精氨酸变为色氨酸。

3.5 布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton Tyrosine Kinase, BTK)

BTK是B细胞受体(BCR)信号传导的重要组成部分。它是各种B淋巴细胞恶性肿瘤中细胞增殖和存活的 essential 调节因子。B淋巴细胞在系统性自身免疫性疾病中扮演重要角色，这些疾病中自身抗体的产生很重要，例如RA、SLE和干燥综合征(SS)。在原发性SS中，循环中的抗核抗体和唾液腺中的生发中心(GC)与疾病严重程度相关。进一步的研究表明，参与B细胞活化和分化的基因与自身免疫疾病的发病机制有关。此外，B细胞是浆母细胞和浆细胞(PC)的前体。它们可以通过支持滤泡T淋巴细胞的分化、抗原提呈和产生炎症细胞因子来激活T细胞。BTK的激活通过细胞膜结合和第二个激酶以及SRC激酶家族或脾酪氨酸激酶(SYK)对Y551的磷酸化介导，从而启动其催化活性。这些事件的结果是，SH3结构域中发生Y223自身磷酸化。BTK存在于先天免疫系统细胞中，并激活磷酸化和磷脂酶Cγ (PLCγ)，导致Ca²⁺增加以及NF-κB和MAP激酶通路激活。人类BTK突变导致遗传性X连锁无丙种球蛋白血症，其特征是B细胞缺陷和血清Ig水平低。这种酶刺激BCR对抗原的反应以及通过CD40、TLR、FC受体和趋化因子受体的刺激，因此成年B细胞的活动依赖于这种酶。证据表明BTK也存在于髓系谱系中并参与其他信号通路，但主要被认为是B淋巴细胞的选择性限制激酶。在临床试验中使用抗CD20抗体（利妥昔单抗）消除成熟B淋巴细胞很好地证明了这些细胞在自身免疫性疾病（如RA、狼疮和MS）中的作用。重要的是，BTK调节信号，使其过表达导致自身免疫。表达减少会降低自身免疫，BTK蛋白的适当调节对于维持免疫耐受至关重要。B细胞分化为PC的精确控制对于引发适当的免疫反应和预防自身免疫至关重要。B细胞中的Ets1转录因子阻止PC分化，并由活化的B细胞表达。它受BCR和TLR调节，并由Lyn、CD22、Siglec G和SHP-1介导的抑制信号维持。在没有这些抑制元件的情况下，B细胞中的Ets1水平以BTK依赖性方式降低。所有这些事件最终导致PC的产生，并最终在自身免疫性疾病中产生自身抗体。这些研究表明，使用BTK抑制剂有助于治疗自身免疫性疾病。研究表明，通过PF-06250112抑制BTK可抑制A型血友病患者对因子八替代物的记忆B细胞反应。

3.6 FC γ受体 (FC Gamma Receptor, FcγR)

抗体通过其受体与微生物结合，并通过其FC（羧基末端）与白细胞表面的FC受体结合。FC受体是广泛表达于造血系统（单核细胞、巨噬细胞和IFN-γ刺激的中性粒细胞）表面的糖蛋白，充当细胞免疫和体液免疫之间的桥梁。这些受体与IgG的FC部分结合。FcγRIIA和FcγRIIC主要存在于吞噬细胞（中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）中。相反，FcγRIIB主要表达于B淋巴细胞，尤其在吞噬性白细胞中负向调节细胞功能，如吞噬作用。人FcγRIIA是一种特异性受体，没有FcRγ相关链。FcγRIIA在其胞质区含有ITAM，而FcγRIIB在负向信号传导中具有不同的含酪氨酸 motif。FcγRIIIA在嗜碱性粒细胞和肥大细胞中表达。白细胞表面上这些受体的交联激活了几种实用的细胞功能。这些行动 destroy 微生物病原体并在感染期间诱导 critical 炎症状态。根据细胞类型和Fcγ受体类型，这些包括吞噬作用、细胞脱颗粒、产生各种细胞因子和趋化因子、细胞介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和基因激活。然而，在自身免疫性疾病中，抗体可以将这些实用功能导向对正常组织的损伤并导致严重的组织问题。IgG亚类和抗体的糖基化模式是影响IgG-FcγR活性的 influential 因素。此外，其他分子，如 pentraxin 家族成员，可以结合这些受体。在适应性免疫应答开始时，抗体属于IgM类。这些抗体对微生物的倾向较小，但可以 easily 激活经典补体途径，在微生物中可以通过补体受体诱导吞噬作用，或通过形成膜攻击复合物(MAC)诱导细菌裂解。随后发生 secondary 适应性免疫应答，产生IgG，其亲和力和特异性 tend 增加。因此，IgG的功能障碍导致免疫缺陷。FCGR2A基因中的FC1 131R>H多态性表明，具有HH基因型的个体与A型血友病患者抑制性产生的风险增加有关。该FCYR多态性在自身免疫性疾病中的作用已得到充分证明。

3.7 C-X-C motif 趋化因子配体 (C-X-C Motif Chemokine Ligand, CXCL)

研究表明，从未接受过因子VIII治疗的A型血友病患者其CXCL8水平显著升高，而CXCL10和MCP1水平降低。细胞因子谱的这些变化表明存在潜在的炎症模式，可能与开始治疗后发生抑制性抗体的风险增加有关。

对A型血友病患者首次注射因子VIII后的免疫反应检查显示，在这些有抑制剂的患者中，CXCL8和白细胞介素6 (IL6)水平显著升高，表明存在 initial 严重的炎症反应。

CXCL13，也是一种与滤泡辅助T细胞(TFH)活性和CXCR5配体相关的趋化因子，已被确定为自身免疫性疾病（如RA、SLE、SS和血小板减少症）的潜在生物标志物。CXCL13可能有助于内皮细胞(EC)（生理性FVIII合成的主要部位）与循环TFH的相互作用。研究表明，在伴有抑制剂的A型血友病患者中，CXCL13水平显著高于无抑制剂患者的两倍。

研究还表明，抗CD20和CXCL13单克隆抗体的联合治疗导致FVIII抑制剂的 development 显著减少，脾脏中TFH细胞减少和Treg增加。在骨髓和脾脏中也观察到抗体产生性PC的持续减少。这些发现表明，同时靶向CD20和CXCL13可能是诱导产生抑制剂的A型血友病患者免疫耐受的有效策略。

另一方面，另一项研究的结果表明，TFH和滤泡调节性T细胞(TFR)之间的平衡在A型血友病小鼠模型中针对因子VIII的免疫反应形成中起决定性作用，TFH/TFR比率的增加与FVIII抑制性抗体的产生直接相关，可被视为预测患者免疫反应的关键指标。此外，删除TFR细胞或操纵其调节通路导致抑制性抗体水平的 dramatic 变化。

3.8 细胞因子多态性 (Cytokine Polymorphisms)

细胞因子在维持淋巴细胞稳态、淋巴发育、稳态、分化、耐受和免疫记忆方面 under stable 甚至炎症条件下发挥着重要作用。不受调节的淋巴细胞在稳定条件下可能导致自身免疫，并在炎症期间导致广泛的组织损伤。调节性细胞因子与其他环境信号一起工作，以适当调节淋巴细胞功能和活化。许多最近的研究强调了调节性细胞因子在控制稳定和炎症条件下淋巴细胞的分化和功能以及最小化组织损伤方面的重要性。IL10是中枢免疫系统调节剂，可防止炎症组织损伤，因为它限制了炎症反应。此外，IL10对于稳态和免疫系统平衡至关重要。已显示CD25⁺ CD4⁺ Treg通过涉及IL10的机制抑制活性自身调节T细胞。CD25⁺ CD4⁺ Treg在体外和体内抑制自身反应性T细胞的活化，并抑制特定的自身免疫性疾病。另一方面，除了该细胞因子在自身免疫性疾病（如桥本甲状腺炎和幼年型RA）中的作用外，还应考虑IL10多态性在增加对某些药物（如β-内酰胺类）敏感性方面的重要性。TNF-α在自身免疫性疾病（如克罗恩病和RA）中的作用已得到证实，其水平升高被认为是自身免疫性疾病发展的关键因素之一。TNF拮抗剂是某些自身免疫性疾病（如RA）最有效的治疗方法之一。研究表明，TNF-α不仅仅是一种促炎细胞因子，而且还是一种免疫调节分子，可以改变Treg的平衡。BAFF（B细胞活化因子）是TNF家族的一种细胞因子，在B细胞的存活和成熟中起关键作用。BAFF的过度产生与系统性自身免疫性疾病（如狼疮）有关，因为它促进自身反应性B细胞的存活。

研究表明，BAFF水平在具有因子VIII抑制剂抗体的A型血友病患者（儿童和成人）中升高。成功诱导免疫耐受(ITI)后，BAFF水平降低到与无抑制剂个体相似的程度。此外，在A型血友病小鼠模型中，在用FVIII免疫前预防性施用抗BAFF抗体 prevented 了抑制剂的发展；此外，靶向FVIII特异性PC的抗CD20和抗BAFF抗体的组合显著降低了抑制剂的存在。这些结果表明，BAFF是FVIII抑制性抗体形成和持久性的关键调节因子，抗CD20/BAFF联合治疗可以提高免疫耐受诱导策略的功效。

白细胞介素2 (IL2)是一种多功能细胞因子，调节 immunity，是胸腺中T淋巴细胞增殖和分化的 essential 因子。它还刺激有效T细胞以刺激免疫反应。Treg细胞的一个特征是表达高亲和力IL2受体(IL2R)，这导致了 numerous 治疗自身免疫性疾病的方法。这种细胞因子是CD4⁺ T细胞功能的 essential 因子，而这些细胞的功能在自身免疫性疾病的发展和传播中起着 essential 作用。这种细胞因子具有不同的生物活性，例如分化B和T淋巴细胞的能力、刺激肝脏中急性期蛋白的产生以及激活巨噬细胞和NK细胞。IL2由单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞(EC)和平滑肌细胞产生。这种细胞因子在放松B和T淋巴细胞方面发挥关键作用，从而实现免疫耐受。IL12最初被鉴定和分离为NK细胞刺激因子。然而，其激活细胞毒性T细胞、分化为CD41⁺ T细胞、平衡1型和2型淋巴细胞反应、准备巨噬细胞以不产生、产生IFN-γ以及诱导CXC依赖性抗血管生成活性的能力最近受到关注。Th1细胞分泌IFN-γ，引发迟发型超敏反应并促进巨噬细胞活化。这些细胞因子在许多破坏性自身免疫性疾病中很重要，例如过敏、脑脊髓炎、桥本甲状腺炎和1型糖尿病。表1列出了在抑制剂患者中研究的与自身免疫相关的细胞因子多态性。

4 讨论 (Discussion)

对抗原的不当或改变的免疫系统反应可能导致自身免疫性疾病。研究表明，遗传风险因素在导致严重程度不同的各种疾病中至关重要。我们知道自身免疫性疾病可能与血液疾病有关，或者甚至可能针对造血系统的成分产生抗体，正如先前关于免疫性血小板减少症(ITP)或自身免疫性溶血性贫血的报道。白细胞介素(IL)在调节免疫细胞（尤其是B和T淋巴细胞）的反应以及自身免疫性疾病中抗体产生的机制中发挥着重要作用。对与IL过量产生或抑制相关的因素的进一步研究有助于评估患者预后或确定适当的治疗方法。ILs（如IL1、IL2、IL4、IL5、IL6、IL10和IL12）及其相关多态性在血友病抑制剂患者中的作用已得到充分证明。BTK（在调节细胞增殖、细胞存活和免疫耐受发展中起重要作用）、FcγR（细胞免疫和体液免疫之间的桥梁）、PTPN22（对免疫细胞的正常功能至关重要）等的多态性在接受血友病抑制剂治疗的患者（血友病抑制患者）的自身免疫相关问题中扮演重要角色。

总之，严重血友病患者的抑制性抗体可能与自身免疫风险相关的遗传因素有关或无关。然而，研究表明，在大多数情况下，与自身免疫性疾病相关的多态性会产生抗体或导致对这些患者治疗因子的严重反应。研究其治疗受到抑制的患者中与自身免疫性疾病相关的因素和风险因素的作用，可以有效地改善护理并降低这些人的治疗成本。