综述：复发/难治性滤泡性淋巴瘤管理的意大利视角回顾

本综述系统探讨了复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的治疗策略，重点介绍了免疫化疗（如R2方案）、自体干细胞移植（ASCT）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）及双特异性抗体（BsAbs）等创新方案，并提出了基于POD24（24个月内疾病进展）和转化疾病的分层治疗流程，旨在为临床医生提供优化治疗决策、实现持续缓解和改善患者生存质量的实用指南。

　　

1 Introduction

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中第二常见的亚型，占病例的20%–30%。尽管其临床病程较为惰性且对初始治疗反应良好，FL仍被认为不可治愈，患者持续面临疾病复发的风险。当前FL的未满足临床需求主要包括：准确预测任何治疗线患者结局的能力不足、转化为侵袭性淋巴瘤的风险以及早期和多次复发的风险。此外，考虑到FL患者的良好预后，预防长期并发症（主要是感染和第二恶性肿瘤）也是一个重要的未满足需求。

在预后因素方面，FLIPI、FLIPI2和PRIMA-PI是过去几十年中最常用的预后指标。新的预后因素也得到验证，包括结合分子特征的功能成像参数，如总代谢肿瘤体积（TMTV）或通过FDG-PET评估的代谢反应，但在不同治疗方式下，这些因素的准确性和稳定性尚不足以充分支持临床决策。

多年来，化疗一直是FL治疗的主要支柱，目前推荐与抗CD20单克隆抗体联合用于高肿瘤负荷和/或有症状的患者。随着一线免疫化疗的应用，观察到疾病得到了极好的控制，约90%的患者达到完全缓解（CR）。一线治疗完成后，可采用抗CD20维持治疗，以延长缓解持续时间并降低24个月内复发（POD24）的风险。尽管可通过影像学（FDG-PET）或测量微小残留病（MRD）的分子技术来识别反应质量最佳的患者，但这些参数尚不能用于调整诱导后治疗。通过适当的初始治疗，患者可获得超过8年的中位无进展生存期（PFS）。

对于对一线治疗有反应的患者，管理应个体化，以识别可能预示最高风险特征的事件。支持ESMO指南的建议，即在前2年每6个月进行一次可选的影像学随访，之后直至第5年每年一次。在这种情况下，FDG-PET不作为强制性的随访程序，但高度推荐用于疑似/确诊疾病复发的患者，以确认复发或提示转化（tFL），并确定活检靶点。

对于复发难治（R/R）患者，一旦排除tFL，已确定的预后因素很少，且尚无经过验证的预后模型来支持临床和治疗决策。POD24与高死亡风险相关，但普遍认为R/R患者的管理不能仅基于POD24这一个参数，即使其具有很强的预后价值。采用基于疾病分期和肿瘤负荷的方法（类似于新诊断患者）似乎是一个较好的建议。这种方法能更好地解释R/R FL的异质性结局，允许医生在多种选择中进行抉择：对无症状病例进行观察，对局部复发考虑局部管理，对高肿瘤负荷病例进行系统治疗。即使与死亡风险强烈相关，POD24患者也表现出异质性结局，当使用有效的挽救治疗时，POD24患者可能改善其最初预后的不良结局。更现代的高风险FL定义应适用于经历后续复发（每次缓解持续时间短）和/或转化和/或对最后治疗反应持续时间（DoR）短的患者。

1.1 Second Line of Therapy

R/R FL患者对后续治疗的反应持续时间（DoR）将逐渐缩短。尽管含抗CD20抗体治疗的总体生存（OS）有所改善，淋巴瘤仍是FL患者的主要死亡原因。

根据ESMO关于二线治疗的建议，值得注意的是，当复发或进展发生时，首要考虑的是组织学转化（在利妥昔单抗时代每年约5%）的可能性。这一重大事件应尽早发现，尤其是在存在B症状、临床状况迅速恶化或FDG-PET显示高标准化摄取值区域时。如前所述，后一参数应用于指导活检的最佳靶点定位（在可行的情况下）。

当需要治疗时，对于R/R FL患者的二线治疗方法缺乏共识，且可用的化疗方案中未有证据表明某种方案优于其他。可用的治疗选择范围包括：放疗（用于早期病例）、单用利妥昔单抗（用于低肿瘤负荷）、化疗组合或口服免疫调节药物加利妥昔单抗，以及对 selected 患者进行自体干细胞移植（ASCT）。

对既往治疗的评估很重要，以避免使用对化学免疫疗法或化学疗法免费方案（R²）具有交叉耐药性的方案。在原发性利妥昔单抗CHOP难治病例或缓解持续时间少于6个月的情况下，可避免使用利妥昔单抗，并用奥滨尤妥珠单抗替代，Gadolin研究证明了奥滨尤妥珠单抗和苯达莫司汀组合相较于单用苯达莫司汀的更好疗效。然而，在FL中T细胞接合疗法可用的时代（从三线及以后开始），应谨慎考虑将苯达莫司汀作为二线治疗，以避免对T细胞区室的损害。

共识认为，对于经历早期疾病进展的患者，应使用ASCT，因为与标准化学免疫疗法相比，其结果更好，尤其是在首次治疗失败后1年内进行且在第一次或第二次CR时。然而，R/R患者中使用ASCT的支持来自大量回顾性研究，这些研究大多发表在前利妥昔单抗和前FDG-PET时代，结果不一致，且ASCT很少与新型治疗直接比较。忽略所有研究的变异性，可以观察到ASCT后的5年PFS约为50%–60%，5年OS的报告范围广泛，从56%到94%。尽管这些结果大多不能简单地转移到当前的情况，但一个重要发现是ASCT在一部分患者中诱导长期缓解的潜力。在GELTAMO小组报告的一项大型回顾性分析中，对于在CR状态下进行移植的患者，PFS曲线在16年后出现明显平台期，59%的患者持续CR，这表明这些患者中有相当一部分可能永远不会复发。该系列中最相关的预后变量是高剂量治疗（HDT）/ASCT时的疾病状态，这是一个公认的因素。然而，继发性恶性肿瘤的发生是HDT/ASCT后关注的问题，回顾性和前瞻性研究报道的发病率差异很大，这是一些血液学家反对这种治疗方法的一个理由。

最近，多中心、随机、III期FLAZ12试验比较了抗CD20放射免疫治疗（RIT）与ASCT作为化学免疫治疗后的巩固治疗，两者之后都进行了利妥昔单抗维持。该研究未证明ASCT优于RIT，但在ASCT队列中发生了更多的毒性。根据亚组分析，仅在一小群难治性疾病患者中，ASCT与比RIT更好的结局相关（HR 0.11 vs. 1.27，交互作用p = 0.001）。此外，总体结果显示ASCT后持续存在复发倾向（3年和6年PFS率分别为60%和44%）。

迄今为止，确定HDT/ASCT在FL中的作用仍然是一个挑战，部分原因是大多数可用的治疗选择都与良好的结局相关，部分原因是许多临床研究随访时间短或缺乏说明OS可靠结果的统计把握度。

随着FL新药的进展，目前的这些建议可能有效期有限。普遍认为，ASCT可被视为仅对具有高风险特征且对一线治疗DoR短的年轻患者二线治疗的一种选择。然而，在这些情况下，只有在先前确认代谢CR后，才应在再诱导治疗后指示ASCT巩固。

过去几十年中，已经探索了几种超越常用免疫化疗方案的新治疗选择，但目前可用/批准的很少。在新药中，研究最多和最有效的药物是来那度胺，它是典型的口服免疫调节药物。来那度胺最初在II期研究中作为单药或与利妥昔单抗联合（R²方案）进行研究。第一项随机研究显示，与单药利妥昔单抗相比，R²组合具有更好的缓解率和更长的PFS。更大的III期AUGMENT试验比较了R²与利妥昔单抗加安慰剂在R/R FL和边缘区淋巴瘤（MZL）中的效果。共有358名患者被随机分组（R²组n=178；对照组n=180）；中位随访65.9个月时，R²队列的中位PFS为27.6个月，对照组为14.3个月，HR=0.50（95% CI，0.38–0.66；p < 0.0001）。尽管两组的中位OS均未达到，但R²组的OS有所改善（HR=0.59，95% CI，0.37–0.95，p=0.0285）。基于这些结果，FDA批准了R²用于R/R FL。

来那度胺也与其他药物联合，证实自己是联合化学免费方案的良好候选者。在II期Galen研究中，来那度胺与奥滨尤妥珠单抗联合。中位随访2.6年后，总缓解率（ORR）为95%，2年PFS和OS分别为65%和87%。最近，来那度胺在inMIND研究中与抗CD20和抗CD19单克隆抗体联合。该试验在546名R/R FL患者中比较了三种药物组合与R²，其中大多数患者仅接受过一种先前治疗。实验组合与进展风险降低60%相关，且毒性没有显著增加。虽然研究随访在首次数据披露时仍不成熟，但观察到OS改善的趋势。来那度胺还与mosunetuzumab联合，并在小型II期研究显示出有希望的结果后，在Celestimo随机试验中与标准挽救疗法进行比较。最后，在正在进行的Zuma22试验中，比较了axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与标准疗法在R/R FL中的使用，还包括了一个具有POD24的二线患者队列，从而可以评估ASCT在该环境中的作用。

总之，期待正在进行的试验结果的披露以及新药（单独或联合）的注册，当前可用数据强烈支持使用R²作为R/R FL二线治疗的首选选项。R/R FL中的治疗优选顺序仍有待定义和共享。

1.2 Third Line of Therapy and Beyond

在过去十年中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂和R²被批准用于多次复发患者的治疗，但这些治疗的效果在后期治疗线中会降低；此外，由于毒性，PI3K的治疗中断和停药经常发生，并导致该类药剂在先前批准的适应症中全球撤回。

在三线及以后的环境中，自体抗CD19 CAR T细胞疗法最近被批准。在II期试验ELARA中探索了tisagenlecleucel（tisa-cel）在成人R/R FL患者中经过两次或更多次治疗后的疗效和安全性。该研究包括97名患者，先前治疗线的中位数为4（范围2-13）；超过50%的患者具有高风险特征，64.9%有POD24。45名（46%）患者接受了桥接治疗（BT）。CR方面的缓解率为69.1%，ORR为86.2%。输注后8周内，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为48.5%（≥3级，0%），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）为4.1%（≥3级，1%），无治疗相关死亡。在最近的更新中，中位随访53个月后，中位PFS为53.3个月，中位OS未达到。达到CR的患者比ELARA整个研究人群在每个终点上都表现出更好的疗效。值得注意的是，到第6个月时，任何血细胞减少症缓解的概率为82.0%。在具有高风险基线疾病特征的患者中也观察到疗效和持久反应。特别是对于POD24患者，ORR为82%，CR率为59%；48个月PFS和OS分别为45.5%和80.8%；48个月PFS为45.5%（高FLIPI）、45.2%（大块疾病）、52.8%（双重难治），显示在这些高风险亚组中具有相当的长期疗效。Tisa-cel结果继续表现出高度持久的疗效和良好的安全性。

ZUMA-5单臂、多中心、II期试验评估了axi-cel在惰性淋巴瘤（包括FL）中的作用。124名FL患者接受了axi-cel输注：先前治疗线的中位数为3（2-4），55%有POD24；68%对最后的先前抗肿瘤治疗难治。四名患者接受了BT。在84名符合主要分析条件的FL患者中，94%有ORR，79%有CR。78%的FL患者发生CRS（≥3级，6%），56%发生神经系统事件（≥3级，15%）。更新后的中位随访时间为65.7个月，中位PFS为57.3个月，中位OS未达到。60个月PFS率与高风险特征（包括POD24）一致。先前接受过苯达莫司汀的FL患者与未接受苯达莫司汀的患者相比，36个月PFS率较低，特别是在白细胞分离术前最多6个月接受苯达莫司汀的情况下。输注后第30天，33%的患者发生3级或更严重的血细胞减少症，少数患者在输注后12个月和24个月持续存在。

II期TRANSCEND FL研究评估了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）在R/R FL患者中的作用，包括所有从诊断起有POD24的二线患者。在三线及以后的人群中（103名患者），57%有高风险FLIPI，43%有POD24，53%有症状，64%双重难治。在三线或更晚的FL（n=101）中，ORR为97%，CR率为94%。根据最新更新（中位随访30个月），中位DoR、PFS和OS均未达到：24个月PFS和OS分别为72.5%和88.2%。ORR、CR率、DoR和PFS在患者亚组（包括高风险亚组，包括POD24）中仍然很高。任何级别的CRS发生在59%的患者中，仅一名患者为3级，无4级或5级事件。神经系统事件发生在11%的患者中（3级，2%），无4级或5级事件。报告了22%的患者存在 prolonged cytopenia（基于第29天的实验室值的≥3级血细胞减少）。

这些关于CAR T细胞在FL中作用的有趣且有希望的数据也在真实世界经验中得到证实，鼓励在R/R FL中使用CAR T细胞治疗。

然而，BT的优化仍未确定，并且鉴于FL是一种惰性且生物学复杂的疾病，具有典型的漫长病程，可能仍需要更长的随访时间来确认长期疗效并确定用这种方法治愈反应患者。

对于三线或更晚治疗，mosunetuzumab是首个CD20xCD3 T细胞接合双特异性抗体（BsAb），于2023年9月在我国获得监管批准。

这是一种现成的药物，采用固定持续时间给药，第一个周期内逐步增加剂量。在关键的II期研究中，mosunetuzumab在90名 heavily pretreated 的R/R FL患者中表现出80%的ORR和60%的CR率，这些患者先前接受过中位3线治疗（范围2-10）。在这些患者中，68.9%对其最后的先前治疗难治，52.2%显示POD24。根据最新更新，中位随访49.4个月，中位PFS为24个月，中位OS未达到；中位DoR和完全缓解持续时间（DOCR）分别为46.4和51.8个月。35名（64.8%）达到CR的患者在4年时仍处于缓解状态。

查看POD24队列，中位PFS为21.7个月，中位OS未达到。

在疾病过程中较早接受mosunetuzumab的患者中记录了更高的疗效。

就年龄而言，在65岁以上的患者中观察到更高的缓解率，年龄组之间的生存率没有差异。

根据I期试验的最新更新，对mosunetuzumab晚期复发的患者进行再治疗的尝试是可行的，但报告的病例样本量小（8名患者），无法得出可靠的结论。

迄今为止，CRS是mosunetuzumab相关的最显著不良事件（AE），在周期1第15天发生率最高。44.4%的患者发生，3-4级为1.1%。

28.9%的患者观察到中性粒细胞减少症（3-4级26.7%），无任何发热性中性粒细胞减少事件，报告20%的总体研究人群发生严重感染，大多数严重感染发生在前四个周期内。

由于BsAbs的作用机制，淋巴细胞减少和免疫球蛋白（Ig）浓度降低是一个主要问题，应考虑对接受mosunetuzumab的患者进行Ig制剂支持。值得注意的是，Ig的恢复在12个月内发生，与CAR T细胞治疗的患者不同。

像mosunetuzumab一样，另外两种抗CD20-CD3双特异性抗体已在三线或更晚治疗的R/R FL中进行了研究。Odronextamab在一项有128名患者的II期研究中进行了评估。该药物在R/R FL中导致高比例的深度缓解和持久性，73%的患者获得CR。Epcoritamab在一项有128名患者的II期研究中进行了评估。初步分析报告ORR为82.0%，CR率为62.5%。与mosunetuzumab方案不同，odronextamab和epcoritamab都需要持续给药直至进展或不可接受的毒性，并且需要延长逐步增加剂量，odronextamab还需要分次给药和强制住院。

除了新型T细胞接合剂外，一种有希望的、更常规的R/R FL新疗法是zanubrutinib和obinutuzumab（ZO）的组合。ROSEWOOD研究显示，与单用obinutuzumab（10.4个月）相比，ZO的PFS增加（28.0个月）。总体ZO安全性概况被认为是可控的。最常见的严重副作用（≥3级）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、肺炎、COVID-19感染和贫血。

总之，几种新选择在三线及以后治疗R/R FL中显示出有希望的疗效数据。在几个国家，CAR T细胞（tisa-cel）和BsAbs（mosunetuzumab）都有适应症，并且对FL的三线治疗报销，而axi-cel只能从四线开始处方。其他几种组合药物（liso-cel、odronextamab、epcoritamab、ZO）已被EMA批准，但正在等待当地报销批准。在这种高效选择重叠适应症且缺乏直接比较研究的情况下，重要的是强调三种药物的一些具体特征和特点，以帮助医生做出正确选择。在尝试定义不同患者概况时，应考虑几个维度，包括但不限于疗效和安全性数据、易用性、治疗持续时间、患者偏好、资源分配、治疗中心容量和可持续性。

还应考虑的是，对于FL的慢性病程，最佳排序问题仍然相关且尚未解决，直到我们有强有力的证据表明可能治愈。

我们构思了以下段落，从文献证据开始，以确定我们专家小组同意的一些建议/见解，这些建议可能支持不同FL患者群体的治疗决策。方法包括专家小组讨论和结构化共识会议。这些建议主要关注在三线或更晚环境中在BsAbs和CAR-T之间的选择，并在国家特定背景下生成，但可以轻松转移到其他类似的卫生系统组织。

1.3 Expert Panel Recommendations/Insights

1. 1.
   患者概况。
   – CAR T细胞更适合身体状况良好、早期复发、高风险FL患者。应考虑患者特征（年龄、身体状况）和疾病特征（转化、缓解持续时间、先前治疗）。
   – BsAbs为更广泛的患者群体提供了更易获得的选择，包括那些不适合CART的患者。
2. 2.
   先前治疗。
   – CAR T疗效可能受先前治疗的数量和类型影响， due to impacts on T-cell quality.
   – BsAbs表现出 robust activity regardless of treatment history，使其在后期治疗线中成为更灵活的选择。
3. 3.
   中心经验。
   – CAR T要求高度专业化和认可的基础设施。
   – BsAbs更广泛 accessible，需要中等经验的免疫相关不良事件处理。
4. 4.
   治疗持续时间。
   – CAR T提供短期的、一次性的治疗，之后进行 intensive monitoring。
   – BsAbs需要持续数月的给药。 among available BsAbs, mosunetuzumab is administered with a fix duration of 6 or 12 months depending on response while others are administered until progression or toxicity.
5. 5.
   急性毒性。
   – CAR T具有更严重和资源密集的急性毒性。
   – BsAbs具有更温和、更易管理的概况。
6. 6.
   患者管理。
   – CAR T需要 intensive inpatient management。
   – BsAbs允许门诊 administration with manageable monitoring，使其更易获得且资源密集度更低。
7. 7.
   长期毒性。
   – CAR T可能携带更持久的免疫相关毒性。
   – BsAbs往往具有更少和更可逆的长期 effects，尽管两者都需要感染监测。
8. 8.
   患者偏好。
   – 寻求 aggressive, potentially one-time therapy 的患者可能倾向于CAR T，而那些优先考虑 convenience, safety, and outpatient care 的患者通常更喜欢BsAbs。 shared decision-making, considering personal values, clinical status, lifestyle, proximity to the hospital and caregiver availability,
9. 9.
   可持续性。
   – CAR T提供高效力但具有 significant sustainability challenges due to its individualized, resource-intensive nature。
   – BsAbs在物流、可扩展性和系统范围实施方面 more sustainable，支持更广泛和更公平的长期访问。

基于上述知识和观点，我们提出了R/R FL患者的流程图（图1）。

2 Conclusions

R/R FL的治疗正在经历从传统细胞毒疗法到新型化学免费方案的范式转变。向化学免费疗法的过渡已经从二线治疗开始实施，并且目前在三线及以后有大量选择。CAR T（tisa-cel）和BsAbs（mosunetuzumab）在意大利都有三线FL的适应症。两类药物都高度活跃，其安全性部分重叠，即使严重事件的发生率和质量较低有利于BsAbs。

值得注意的是，患者可以按顺序接受两类疗法；然而，指导这一决策的数据仍然稀少。

考虑到每类中最先进的3种药物，BsAbs对这位专家小组来说，似乎是比CAR T更好的选择，作为R/R FL典型患者的三线标准护理治疗。相反，我们建议对经证实或疑似组织学转化的患者优先考虑CAR-T，基于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤的试验数据，这种方法具有治愈潜力，并且对于在初始诊断后短时间内进入三线治疗的病例也是如此（图1）。

后勤方面、可用性和治疗中心可及性、患者合并症和偏好以及先前治疗，也是选择治疗排序时的关键方面。

将免疫治疗策略移至更早的治疗线是这种疾病理想的未来前景。