CTLA-4 Y139C突变解析：揭示转内吞作用与信号抑制在免疫调控中的双重机制

本研究通过构建携带CTLA-4 Y139C致病突变的基因敲入小鼠模型，揭示了该突变导致Treg功能缺陷并引发致命自身免疫病的机制。研究人员发现，尽管Y139C突变与CTLA-4敲除均丧失B7分子转内吞能力，但Y139C仍保留抑制信号传递功能，从而阐明了CTLA-4在免疫调控中的双重作用机制，为靶向CTLA-4的免疫治疗策略提供了重要理论依据。

　　

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）在维持外周免疫耐受中扮演关键角色，但其作用机制极为复杂。通过构建携带人源致病突变CTLA-4 Y139C的基因敲入（KI）小鼠，研究团队成功模拟了因Treg功能受损导致的致死性自身免疫病表型——这与Ctla4敲除（KO）小鼠表型一致。有趣的是，尽管KO和KI小鼠的Treg细胞均丧失了对B7分子的转内吞（trans-endocytosis）能力，但Y139C突变体仍保留了传递抑制信号的功能，从而导致两者在T细胞增殖表型上存在显著差异。这项研究不仅解析了CTLA-4的两种独立免疫调控机制，还提供了遗传学证据，强调配体转内吞作用在CTLA-4功能中的重要性。这些发现深化了对CTLA-4功能及其相关疾病——CTLA-4功能不全症的理解，并为改进靶向CTLA-4的免疫治疗策略提供了关键见解。