精原细胞克隆扩增驱动人类突变热点揭示疾病关联新机制

来自多机构的研究团队通过系统性统计遗传学方法，首次大规模鉴定了精原细胞克隆扩增（CES）驱动基因。研究通过对54,715个罕见病家系和6,065个对照家系的de novo突变分析，发现23个LoF基因和17个错义突变基因存在超突变现象，证实CES会使精子突变率提升17-500倍。该研究不仅揭示了CES对遗传病流行率的调控机制，更指出其可能导致疾病关联假阳性结果，为遗传病诊断提供了重要理论依据。

　　

在组织更新过程中，赋予选择性优势的突变可能导致克隆扩增。与体细胞组织不同，精原细胞中的克隆扩增（CES）驱动突变会遗传给下一代，导致CES驱动基因的de novo突变率有效增加。研究团队开发了系统性方法，通过分析54,715个罕见病家系和6,065个对照家系，结合807,162名健康人群的群体变异数据，发现了23个功能缺失（LoF）位点超突变的候选CES驱动基因，另有17个基因在特定位点存在超突变错义突变，提示通过功能获得（gain-of-function）机制作用的CES。研究显示CES使对照组和精子中LoF基因的平均突变率提高约17倍，而精子中功能获得位点的突变率更是提升约500倍。男性生殖系的阳性选择不仅提高了遗传病流行率，还增加了多态性水平，掩盖了人群中负向选择的作用。值得注意的是，在19个LoF CES驱动候选基因中，仅9个显示明确的疾病因果关系，表明CES可能导致假阳性疾病关联。