基因组新生儿筛查的临床转化：BabyScreen+研究证实可行性、可接受性与临床效益

《自然-医学》推荐：为解决传统新生儿筛查（stdNBS）疾病覆盖有限、添加新病种耗时过长的问题，澳大利亚研究团队开展前瞻性队列研究BabyScreen+，对1,000名新生儿进行针对605个早期发病、严重可治疾病的基因组新生儿筛查（gNBS）。研究发现gNBS检出率显著高于stdNBS（1.6% vs. 0.1%），平均报告时间13天，父母决策后悔率极低（中位数0），>99%参与者支持全民普及。该研究为gNBS纳入公共卫生系统提供了关键实施证据。

　　

新生儿筛查（Newborn Screening, NBS）被公认为最成功的公共卫生干预措施之一，以其高覆盖率、快速周转和低成本优势，在全球范围内挽救了无数生命。然而，随着基因组学和精准医学时代的到来，罕见病的诊断和治疗能力飞速发展，传统NBS程序却面临严峻挑战——在美国添加一个新病种平均需要9年时间。更根本的是，当前基于生化标志物的筛查方法无法检测缺乏生物标记物的疾病类别，如儿童期癌症易感综合征。基因组测序技术的出现为突破这些局限带来了希望：它不仅能大幅扩大筛查疾病范围，还能以较低边际成本灵活调整筛查病种，甚至通过数据重复利用为个体提供终身健康支持。

尽管过去十年间学术界对基因组新生儿筛查（genomic Newborn Screening, gNBS）进行了广泛讨论，但关于其具体实施方式（如何获得同意、使用何种检测技术、筛选哪些疾病以及如何管理下游医疗系统影响等）仍缺乏共识。更关键的是，指导政策制定所需的前瞻性队列研究证据严重不足。正在进行的多项研究试图在不同医疗体系中测试各种实施模式的可行性，其中美国的GUARDIAN研究和比利时的BabyDetect研究今年初公布了中期结果，但大规模、多学科评估的临床研究仍属空白。

在此背景下，澳大利亚研究团队在《自然-医学》发表了BabyScreen+研究结果。这项前瞻性队列研究在公立医疗系统中对1,000名新生儿进行了gNBS，筛查与605个早期发病、可治疗儿童期疾病相关的基因变异，使用干血斑（Dried Blood Spot, DBS）卡片进行全基因组测序（Whole-Genome Sequencing），并与标准NBS（stdNBS）进行对比。研究评估了临床认证基因组测序的可行性、筛查结果对比、父母心理社会 outcomes以及可接受性等多方面 outcomes。

研究采用多学科方法，整合在线教育平台Genetics Adviser提供决策支持，利用现有DBS采集途径，实验室流程与stdNBS相整合，并通过平衡自动化和人工审核来最小化假阳性结果。基因组测序和数据分析经过临床认证，便于数据后续用于诊断和适龄筛查目的。

关键技术方法包括：使用干血斑卡片进行DNA提取和PCR-free基因组测序文库构建；Illumina NovaSeq XPlus平台进行测序（平均深度30×）；采用Illumina Emedgene变异分析软件（v35.0）进行数据解读；通过在线平台Genetics Adviser提供教育内容和决策支持；使用Research Electronic Data Capture（REDCap）系统管理研究数据。

demographics and recruitment

研究通过多种招募方式（医疗专业人员主动招募和社交媒体等被动招募）共筛查1,000名新生儿，其中52.3%为男性。与维多利亚州匹配人群相比，研究队列中30岁以下父母、多子女家庭、偏远地区居民以及社会经济优势较低群体的代表性不足，而高学历个体存在过度代表。主动招募方式成功率最高（67%），且未完成 enrollment 比例最低。

Feasibility of genome sequencing from dried blood spots

研究发现使用DBS进行gNBS可行，但8.2%样本需要重新处理（3.2%样本相关失败，5.0%过程相关失败）。通过方法优化（如实时PCR-based文库定量），测序失败率从最初的平均28%降至5%以下。所有重新提取和处理的样本在第二次尝试中均成功报告，不重新处理将导致两个高风险结果被遗漏。

Genomic data analysis and interpretation

分析流程经过108个危重症婴儿临床病例验证，显示>97%灵敏度。在1,000个研究样本中，45%自动报告为低风险，55%需要人工审查1,045个变异。最终报告了16名新生儿（1.6%）的高风险结果，所有结果均通过正交测试确认，与stdNBS无 discordances。

Clinical impact of high-chance results

临床影响范围从实施预防措施或 surveillance 到积极管理。9个结果（涉及G6PD、MT-RNR1和RYR1基因）促使采取预防措施，由gNBS团队管理而无须专科服务介入。5个结果（FBN1、GNAS、ENG、GJB2和DICER1）导致启动监测措施。最具临床意义的案例包括：一名因无关先天性心脏病计划接受心脏手术的婴儿，被发现患有代谢紊乱，使得多学科团队能够适当管理围手术期禁食；另一名被诊断患有UNC13D相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的婴儿，在结果披露时临床表现良好，但免疫学测试显示早期免疫 dysregulation 迹象，使得能够早期开始免疫调节剂治疗并主动计划骨髓移植。

Psychosocial outcomes and attitudes toward screening

绝大多数调查受访者（80%）表示他们"立即"通过Genetics Adviser表示同意，决策过程被认为"容易"或"非常容易"。访谈对象重视Genetics Adviser的教育内容，通常用于 reaffirm 决策、提供指导、了解决策影响或促进与伴侣讨论。决策后悔率非常低（中位数0），接受高风险结果的参与者平均赋能得分较高（26.3/30）。大多数受访者（80%）会为未来的孩子选择gNBS，92%会向家庭成员推荐，几乎所有受访者认为gNBS应该向所有父母提供，97%认为应该公共资助。

研究结论表明，BabyScreen+研究证明了在公立医疗系统中提供临床认证gNBS的可行性，使用旨在对医疗系统和家庭干扰最小的可扩展模型。该模型整合了现有stdNBS项目，提供临床认证结果且周转时间快。虽然研究提供了全面的多学科评估，但现在需要更大规模的纵向研究来证明向人口水平的可扩展性，并评估其他 outcome measures，如公平性、成本效益以及对家庭和医疗系统的长期影响。

该研究的重要意义在于为gNBS纳入公共卫生系统提供了关键实施证据，证明了一种既与现有stdNBS程序整合又能提供临床认证结果的可行模型。研究发现gNBS能识别更广泛的可操作罕见疾病，父母态度积极，决策后悔最小。随着gNBS规模的扩大，需要系统开发 dedicated 下游路径，整合结果、调查和转诊至广泛的儿科和成人服务，并为家庭提供 adequate 心理社会支持。确保这些路径的公平获取，包括对偏远社区的服务，将成为公共卫生项目的关键考虑因素。