生命早期酮体信号通过组蛋白乙酰化与β-羟基丁酰化调控米色脂肪生成改善代谢健康

来自多机构的研究团队针对早期生命代谢调控问题，开展关于哺乳期酮体信号促进米色脂肪生成机制的研究。发现新生儿期酮症通过调控组蛋白乙酰化（acetylome）和β-羟基丁酰化（β-hydroxybutyrylome）激活米色脂肪生成基因，改善成年后肥胖和代谢紊乱，为早期营养干预提供新策略。

　　

婴儿在哺乳期会经历独特的生酮过程（ketogenesis），但其生理意义此前尚不明确。最新研究表明，哺乳期酮症可促进米色脂肪（beige fat）生成并改善成年后的代谢健康。通过早期断奶或基因敲除Hmgcs2（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2）抑制新生小鼠的酮体生成后，米色脂肪形成受阻，高脂饮食诱导的肥胖代谢紊乱显著加剧。相反，在哺乳期通过外源性酮体补充增强酮体生成，可显著提升能量消耗、促进米色脂肪形成、线粒体生物合成及呼吸功能。

利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究者鉴定出一群对β-羟基丁酸（βHB）响应的脂肪前体细胞（APCs），其特征性标志物Cd81（CD81分子）高表达，且具备极强的米色脂肪成脂潜能。增强酮体生成可促进这类前体细胞的招募及其向米色脂肪细胞的分化。

从机制层面，酮体代谢衍生物βHB诱导了组蛋白乙酰化谱（acetylome）和β-羟基丁酰化修饰谱（β-hydroxybutyrylome）的重编程，从而转录激活米色脂肪生成相关基因。尤为重要的是，增强哺乳期酮体生成可显著缓解父母肥胖带来的代际代谢不良影响。该研究提示，靶向哺乳期酮症以驱动米色脂肪生成，有望成为防治成年期肥胖与代谢疾病的新型治疗策略。