基于深度学习的脊柱年龄估算：利用侧位脊柱X光与DXA VFA图像预测骨折事件与死亡风险的新突破

为解决传统骨折风险评估工具性能不足的问题，研究人员开展了基于深度学习估算脊柱年龄的研究。通过分析侧位脊柱X光片和DXA VFA图像，开发出能更好鉴别椎体骨折和骨质疏松的脊柱年龄指标。研究发现脊柱年龄差与骨折事件（aHR 1.22-1.89）和死亡率（aHR 1.31）显著相关，且使用脊柱年龄计算FRAX概率显著提高了髋部骨折的预测性能（AUROC 0.83 vs 0.78）。这项研究为骨折风险评估和死亡率预测提供了新的影像学生物标志物。

　　

随着全球人口老龄化加剧，骨折已成为重要的公共卫生负担，导致显著的发病率和死亡率。根据全球疾病负担研究，1990年至2019年间骨折的绝对发病率、伤残调整生命年和医疗费用大幅上升，其中最高发病率出现在最老年人群。尽管现有多种骨折风险评估工具，但个体化评估性能仍有提升空间，以便优化预防性药物干预的使用策略。

生物年龄代表个体身体或器官系统的状态，是通过生物生理指标综合估算的值，与出生后计算的 chronological age（时序年龄）形成对比。从各种影像模态包括脑磁共振成像(MRI)、眼底视网膜照片和胸部X光片估算的生物年龄，在预测健康结局（包括死亡率）方面优于时序年龄。然而，使用影像数据估算肌肉骨骼系统生物年龄的尝试仍然有限。

在此背景下，研究人员提出"脊柱年龄"这一新概念，这是一种影像学替代标志物，反映基于侧位脊柱X光片观察到的结构特征的脊柱生物老化。与时序年龄不同（现有风险预测工具的基本输入），脊柱年龄可能更精确地捕捉肌肉骨骼老化的个体差异。将脊柱年龄替代或补充时序年龄纳入广泛使用的预测模型，可以增强骨折风险分层，从而更准确地识别可能从干预中受益的个体。

在这项研究中，开发了一个卷积神经网络(CNN)模型，从侧位脊柱X光片和双能X线吸收测定法(DXA)椎体骨折评估(VFA)图像估算脊柱年龄。比较了生物脊柱年龄与时序年龄对 prevalent vertebral fracture（流行性椎体骨折）和骨质疏松的判别性能。

为了开展这项研究，研究人员建立了两个队列：推导队列(VERTE-X)包含10,341名在韩国Severance医院接受侧位脊柱X光检查的患者，外部测试队列(KURE)包含3,517名社区居住的老年人。使用EfficientNet-B4架构的CNN模型，采用均值-方差损失函数进行脊柱年龄估算，并通过梯度加权类激活映射(Grad-CAM)可视化模型关注区域。主要结局包括 incident fracture（事件性骨折）和死亡率，通过医疗记录查阅和问卷调查收集。统计分析包括受试者工作特征曲线下面积(AUROC)比较、Cox比例风险模型和线性回归模型。

研究结果显示，脊柱年龄在判别椎体骨折和骨质疏松方面显著优于时序年龄。在推导测试集中，脊柱年龄判别椎体骨折的AUROC为0.77（时序年龄0.72），判别骨质疏松的AUROC为0.66（时序年龄0.52）。在外部测试集中也观察到类似趋势。

预测年龄差（脊柱年龄减时序年龄）与事件性骨折风险显著相关。在推导测试集中，预测年龄差每增加1个标准差，整体骨折风险增加71%（aHR 1.71），椎体骨折风险增加55%（aHR 1.55），非椎体骨折风险增加89%（aHR 1.89）。在外部测试集中也观察到类似关联。

使用脊柱年龄替代时序年龄计算FRAX（骨折风险评估工具）概率，改善了髋部骨折的判别性能（AUROC从0.78提高到0.83）。重新分类分析显示，2.5%的个体从低风险升级为高风险，6.9%的个体从高风险降级为低风险。

多变量线性回归模型显示，男性性别、较低身高、糖尿病、椎体骨折、较低股骨颈骨密度(BMD)和脊柱手术假体与较高的预测年龄差相关，这些因素共同解释了预测年龄差40%的方差。

在社区居住的老年人中，预测年龄差与全因死亡率显著相关。每增加1个标准差的预测年龄差，死亡率风险增加31%（aHR 1.31），独立于时序年龄、性别、流行性椎体骨折和临床生物标志物。

研究表明，从侧位脊柱X光片和DXA VFA图像估算的脊柱年龄，在判别椎体骨折和骨质疏松方面优于时序年龄。预测年龄差与事件性骨折和死亡率独立相关，且使用时序年龄计算FRAX概率改善了骨折预测性能。约40%的预测年龄差方差可由已知风险因素解释，表明脊柱年龄捕获了超出传统风险因素的老化信息。

这些发现表明，从脊柱影像估算的生物年龄有潜力作为老化和年龄相关健康结局的综合生物标志物。虽然脊柱年龄与椎体骨折和骨质疏松有意义的关联，但对流行性骨质疏松的判别性能较为 modest，这可能反映了脊柱老化的多因素性质。脊柱年龄捕获了更广泛的结构变化，包括椎体畸形和年龄相关的骨与软组织退行性变化，这些不能完全由低BMD解释。

从临床数据源（包括影像）估算生物年龄可能为改善临床实践提供新机会。研究表明当时序年龄被纳入FRAX概率估算时，对事件性骨折（尤其是髋部骨折）的判别性能有 meaningful 改善。这为将归纳式、自下而上的深度学习方法（如估算脊柱年龄）作为假设驱动、自上而下的领域特定知识统计建模的补充提供了概念验证。

该研究存在若干局限性：推导和测试数据集仅限于韩国人群；年轻于40岁的个体未包含在训练数据集中；由于BMD数据有限，FRAX概率计算未包含BMD；未使用前后位脊柱X光片计算脊柱年龄；衰弱、肌肉质量和身体性能测量不可用。未来研究结合多组学数据和表观遗传时钟可能提供对脊柱老化生物学的更深入见解。

总之，从侧位脊柱X光片和DXA VFA图像估算的脊柱年龄，增强了骨折风险评估和死亡率预测，超越了时序年龄。当时序年龄被用作输入变量替代时序年龄时，FRAX概率对事件性骨折结局的判别性能有 modest 改善。这项研究发表在《npj Aging》期刊，为肌肉骨骼老化和年龄相关健康结局的评估提供了新的视角和方法。