晚期实体瘤患者对双重免疫检查点阻断的持久响应：病例系列研究揭示个体化治疗新希望

本刊推荐：针对标准治疗失败的晚期实体瘤患者响应预测难题，研究人员开展抗CTLA4/抗PD1联合疗法的临床研究，发现部分微卫星稳定（MSS）患者可获得超34个月的无进展生存期（PFS），PET/CT评估显示完全缓解（CR）率达75%。研究证实免疫相关不良事件（irAEs）的有效管理可维持治疗获益，为精准免疫治疗提供重要临床依据。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫疗法的出现彻底改变了晚期癌症患者的治疗格局。然而一个关键难题依然存在：为什么部分缺乏传统预测标志物（如PD-L1高表达或高肿瘤突变负荷）的患者，却能对免疫检查点抑制剂产生异常持久的响应？这些"超响应者"背后的机制究竟是什么？《npj Precision Oncology》最新发表的病例系列研究通过五个精彩的成功案例，为我们揭示了双重免疫阻断治疗的巨大潜力。

这项由德克萨斯大学MD安德森癌症中心开展的研究，聚焦于五个经标准治疗失败的晚期癌症患者。这些患者共同参与了一项探索性临床试验，接受抗CTLA4和抗PD1联合疗法。令人惊讶的是，所有患者都获得了超过34个月的无进展生存期，其中最长的响应持续时间达到69个月以上。更值得注意的是，其中四例患者为微卫星稳定（MSS）型肿瘤，这类肿瘤通常被认为对免疫疗法响应较差。

研究团队采用多维度研究方法：首先通过下一代测序技术分析肿瘤基因组特征（包括TMB、MSI状态和基因突变）；其次使用免疫组化（IHC）检测PD-L1表达和错配修复蛋白状态；同时通过CT和PET/CT扫描评估治疗响应（依据RECIST 1.1标准）；并对免疫相关不良事件（irAEs）进行系统化管理。所有患者均来自MD安德森癌症中心的研究性癌症治疗部门，治疗方案遵循临床试验NCT03651271和NCT03860272的协议。

病例特点与治疗响应

案例1：20多岁女性直肠腺癌（MSS）患者，携带KRAS G12D和TP53突变。治疗后86%肿瘤缩小，4个月后PET/CT显示完全代谢缓解。虽出现脑转移（经立体定向放疗控制），最终获得34+个月无进展生存。

案例2：50多岁男性高级别神经内分泌癌，TMB仅2.6 mut/Mb。治疗72周后达到部分缓解（72%缩小），发生自身免疫性胃炎/十二指肠炎（经激素治疗缓解），68个月无疾病证据。

案例3：30多岁女性结肠腺癌（MSS），TMB 3.2 mut/Mb。11个月达到部分缓解，7个月后PET/CT显示完全代谢响应。治疗期间出现炎症性狭窄需球囊扩张，持续缓解38+个月。

案例4：70多岁男性前列腺癌（dMMR），治疗后PSA从19.1降至<0.1。虽发生3级转氨酶升高，仍获得68+个月持续缓解。

案例5：子宫原始神经外胚层肿瘤患者，经多线治疗失败后接受联合免疫治疗。43%肿瘤缩小，后续接受35周期抗PD1单药治疗，最终获得完全代谢缓解，无癌生存69+个月。

关键发现与临床启示

研究揭示数个重要现象：首先，免疫治疗响应可能与传统生物标志物预测不符。四例MSS患者均获得持久响应，提示存在尚未认知的响应机制。分子分析显示三例患者存在PIK3CA突变（已知与免疫调节相关），三例携带KRAS G12D突变（其免疫调控作用存在争议）。

其次，肝转移灶的缺失可能与更好预后相关。四例无肝转移患者均获得优异响应，印证肝脏独特免疫微环境可能影响治疗效果的假说。

最重要的是，研究发现PET/CT比CT扫描更能准确评估免疫治疗响应。三例CT评估为部分缓解的患者，经PET/CT证实已达到完全代谢缓解。这表明现行RECIST 1.1标准在评估免疫治疗响应时存在局限性。

管理策略创新

研究团队开创性地提出irAEs管理新策略：发生3级irAEs后，可暂停抗CTLA4但继续使用抗PD1单药治疗。这种"治疗降级"策略既控制毒性又不影响疗效，四例患者通过此方案维持长期响应。甚至中枢神经系统转移（如案例1）也无需终止免疫治疗，通过局部放疗联合系统治疗可获得持续控制。

研究意义与展望

这些病例证明了双重免疫检查点阻断在精选患者中可能产生变革性疗效。其重要意义在于：第一，挑战了现有生物标志物预测体系，表明需要发现新的预测指标；第二，证实irAEs的有效管理可维持治疗获益；第三，揭示PET/CT在响应评估中的优越性；第四，为治疗持续时间提供实践依据（2年后停药可能安全）。

该研究为精准肿瘤学提供重要启示：即使缺乏传统预测标志物，部分晚期癌症患者仍可能从免疫联合治疗中获得长期生存 benefit。未来研究应聚焦于识别这些"超响应者"的分子特征，优化治疗持续时间，并建立更准确的免疫治疗响应评估标准。随着更多生物标志物的发现，免疫治疗有望惠及更广泛的癌症患者群体。