XBB疫苗加强针在老年群体中诱导的中和抗体持久性及对SARS-CoV-2感染的保护作用研究

为解决XBB谱系疫苗在老年人群中免疫持久性及对新兴变异株保护效果不确定的问题，研究人员开展了一项针对90名65岁以上老年人的三价XBB.1.5(Tri-XBB.1.5)、二价Omicron XBB(Bi-Omi-XBB)和四价XBB.1(Tetra-XBB.1)蛋白疫苗加强免疫后的6个月纵向随访研究。结果显示，中和抗体(nAb)水平随时间下降2.5-4.6倍，但对KP.3.1.1和XEC等变异株仍保持可检测活性；Tri-XBB.1.5疫苗表现出相对更好的抗体持久性；27例感染事件证实抗体水平与感染风险相关，感染可短暂提升nAb但不持久。该研究强调了疫苗配方更新对应对免疫逃逸变异株的重要性。

　　

自2020年世界卫生组织宣布COVID-19大流行以来，近五年时间里，SARS-CoV-2不断变异，从Alpha、Beta、Gamma、Delta到Omicron及其亚系，病毒通过突变增强传播力和免疫逃逸能力，使得针对原始毒株设计的疫苗效果逐渐减弱。尽管WHO于2023年5月宣布结束COVID-19公共卫生紧急状态，该病仍在全球范围内构成重大健康挑战。截至2025年3月，全球已有超过700万人因COVID-19丧生。

老年人群由于免疫功能随年龄增长而下降，更易出现重症后果，且免疫反应持续时间较短，因此成为疫苗接种策略中需要特别关注的群体。XBB谱系变异株及其后代如JN.1等，在 spike 蛋白上携带更多突变，表现出对疫苗接种和既往感染诱导的抗体的高度抵抗。为此，针对XBB的变异株特异性疫苗被开发用作加强针，以提升保护效果。然而，这些疫苗在老年人群中的免疫持久性以及对新兴变异株（如KP.3.1.1和XEC）的保护效果仍不明确。

为此，研究人员在2024年4月开展了一项前瞻性队列研究，对90名65岁以上老年人随机分配接种三价XBB.1.5(Tri-XBB.1.5)、二价Omicron XBB(Bi-Omi-XBB)或四价XBB.1(Tetra-XBB.1)蛋白疫苗作为加强针，并在基线、21天、92天和185天采集血清样本，通过假病毒中和试验评估对D614G、BA.5、XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP.3、KP.3.1.1和XEC等变异株的中和抗体反应。同时，通过问卷和快速抗原检测记录SARS-CoV-2感染情况，结合血清学证据推断可能感染，以全面评估疫苗免疫效果和感染风险。

研究采用假病毒中和试验测定中和抗体滴度，使用HEK-293T-hACE2细胞系进行病毒中和分析，并通过抗原制图（Racmacs软件）可视化不同变异株之间的抗原关系。队列样本来源于中国衢州市疾病预防控制中心，参与者年龄均大于65岁，无免疫缺陷病史。

研究结果

研究参与者和感染情况

90名参与者被平均分配至三个疫苗组，基线特征均衡。截至185天随访时，Tri-XBB.1.5组保持30人完整样本，另两组各保留28人。期间，11人（12.2%）经快速抗原检测确诊感染SARS-CoV-2，症状轻微无需住院；另16人（17.8%）根据血清学证据推断为可能感染。感染时间分为早期（43-91天，中位58天）和晚期（117-185天，中位165天）。Tri-XBB.1.5组感染率相对较低。

未感染老年人的中和抗体动态

所有三种疫苗均在21天时诱导针对所有测试变异株的强中和抗体反应，但抗体水平随时间显著下降。至92天时，GMTs下降1.5-2.8倍；至185天时，累积下降达2.5-4.6倍。Tri-XBB.1.5疫苗表现出相对更好的抗体持久性和广度，尤其对KP.3.1.1和XEC的中和活性下降最为显著。

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感染老年人的中和抗体反应

早期感染组在92天时nAb水平 transiently升高1.5-3.9倍，但至185天时回落到21天水平；晚期感染组在92天时下降1.3-3.1倍，但185天时因感染刺激升高1.3-4.6倍，达到或超过初始水平。感染增强了抗体反应的广度，但对持久性提升有限。

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中和抗体滴度与感染关系

21天时较低nAb水平与早期感染相关，而晚期感染主要与抗体衰减和变异株免疫逃逸相关。至185天时，晚期感染组nAb水平高于未感染组，提示感染带来短期免疫提升。

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抗原性图谱分析

抗原制图显示，BA.5、XBB.1.5和JN.1抗原距离较远，KP.2与KP.3聚集，KP.3.1.1和XEC聚集但距D614G最远。Tri-XBB.1.5疫苗缩小了抗原距离，提示其具有更广谱的中和活性。感染后血清样本抗原位置变化反映了免疫应答的变异株特异性调整。

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讨论与结论

本研究系统评估了三种XBB蛋白疫苗在老年人群中诱导的中和抗体反应持久性及对SARS-CoV-2感染的保护效果。所有疫苗均能激发针对包括KP.3.1.1和XEC在内的广泛变异株的交叉中和抗体，但抗体水平在6个月内显著下降，尤其对新出现变异株衰减更为明显。Tri-XBB.1.5疫苗因含有更高剂量XBB.1.5抗原且抗原匹配更佳，表现出相对优势。感染事件证实，初始抗体水平低可能导致早期感染，而抗体衰减则与晚期感染相关。感染虽能短暂提升抗体水平，但无法替代疫苗加强。

这些发现强调，为应对病毒持续进化，需定期更新疫苗配方以匹配流行株，并考虑缩短加强免疫间隔（如4-6个月）以维持高风险人群的保护力。蛋白疫苗作为mRNA疫苗的可及性替代方案，在全球疫苗接种策略中仍具有重要价值。未来研究需扩大样本量，纳入T细胞免疫反应和记忆B细胞反应评估，以更全面了解疫苗免疫保护机制。

该研究于2025年发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为老年人群COVID-19加强免疫策略提供了关键科学依据，对全球控制SARS-CoV-2传播和优化疫苗部署具有重要指导意义。