地塞米松抑制结核分枝杆菌诱导的糖酵解但维持人原代巨噬细胞的抗菌功能

本研究探讨了糖皮质激素（GC）如地塞米松（Dex）作为宿主定向疗法（HDT）在结核病（TB）治疗中的潜力。研究人员通过分析人原代巨噬细胞的代谢和功能反应，发现地塞米松显著抑制糖酵解和细胞因子分泌，但增强巨噬细胞存活和抗菌能力，部分通过自噬机制实现。这一发现为GC在TB治疗中的临床应用提供了机制依据，支持其作为抗炎兼抗菌的辅助疗法。

　　

结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的慢性传染病，是全球死亡的主要原因之一。尽管抗生素治疗已取得进展，但耐药性和宿主免疫反应过度导致的组织损伤仍是临床管理的挑战。糖皮质激素（Glucocorticoids, GC）如地塞米松（Dexamethasone, Dex）被用作宿主定向疗法（Host-Directed Therapy, HDT），以抑制过度炎症反应，但其对巨噬细胞——Mtb感染的关键免疫细胞——的代谢和功能影响尚不明确。巨噬细胞在应对病原体时会发生代谢重编程，转向糖酵解（Glycolysis）以支持炎症和抗菌功能，而GC可能干扰这一过程。因此，研究地塞米松如何调节人巨噬细胞的代谢和抗菌功能，对于优化TB治疗策略具有重要意义。

本研究由爱尔兰都柏林三一学院（Trinity College Dublin）的团队开展，发表于《Scientific Reports》。研究人员使用了多种关键技术方法：从健康捐赠者外周血单核细胞（PBMC）分化的单核细胞衍生巨噬细胞（MDM）和从支气管肺泡灌洗液（BALF）分离的人气道巨噬细胞（AM）作为模型；通过糖酵解速率测定（Glycolytic Rate Assay）和线粒体压力测试（MitoStress Test）评估代谢变化；利用酶联免疫吸附测定（ELISA）量化细胞因子分泌；通过PI染色和Caspase-3/7检测分析细胞死亡；并使用菌落形成单位（CFU）测定评估细菌负荷，同时使用bafilomycin A1和rapamycin处理以探索自噬机制。

Dexamethasone reduces metabolism in primary human monocyte derived and airway macrophages

研究人员发现，地塞米松（0.5或5μM）处理24小时显著降低了MDM和AM的基础糖酵解（Basal Glycolysis）和补偿性糖酵解（Compensatory Glycolysis），这是通过糖酵解质子流出率（GlycoPER）测定的。在MDM中，地塞米松还降低了糖酵解限速酶PFKFB3的mRNA表达，但不影响氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation）相关酶ATP5B。值得注意的是，AM的氧化代谢（以基础氧消耗率OCR衡量）也被地塞米松抑制，这表明不同巨噬细胞群体对GC的代谢敏感性存在差异。

Dexamethasone impairs the glycolytic response of primary human macrophages to Mtb

当地塞米松在Mtb刺激前急性处理巨噬细胞时，它阻止了Mtb诱导的糖酵解增加。能量图谱显示，地塞米松处理的细胞代谢状态更偏向静止。MitoStress测试证实线粒体代谢未受影响，但PFKFB3表达在Mtb感染后仍被抑制，进一步支持地塞米松通过限制糖酵解通路抑制免疫代谢重编程。

Dexamethasone reduces cytokine secretion by human macrophages

地塞米松剂量依赖性地抑制了Mtb感染巨噬细胞分泌的促炎细胞因子（如IL-1β、TNF、IL-6、IL-8）和抗炎细胞因子IL-10。这与糖酵解抑制一致，因为糖酵解是细胞因子产生的能量来源。

Dexamethasone reduces cell death in human MDM infected with Mtb

地塞米松显著降低了Mtb感染引起的细胞死亡（通过PI染色评估），并完全抑制了caspase-3/7激活，表明它减少了凋亡。然而，在staurosporine诱导的凋亡中，地塞米松增强了细胞死亡，提示其效应是刺激特异性的，并在Mtb感染中发挥保护作用。

Dexamethasone restricts Mtb growth in primary human macrophages

地塞米松处理显著降低了Mtb在巨噬细胞内的负荷（CFU减少）。当使用bafilomycin A1（抑制吞噬体酸化）时，地塞米松的抗菌效应被消除，而rapamycin（诱导自噬）与地塞米松联合处理未产生叠加效应。这表明地塞米松可能通过促进吞噬体成熟和自噬机制来增强抗菌功能。

研究结论强调，地塞米松重编程人巨噬细胞代谢，使其转向低糖酵解状态，同时保留甚至增强抗菌能力。这种代谢抑制减少了炎症细胞因子分泌，但通过促进自噬和吞噬体酸化改善了Mtb清除。讨论部分指出，这些发现为GC在TB治疗中的临床应用提供了机制解释，尤其适用于结核性脑膜炎或心包炎等过度炎症疾病。局限性包括细胞模型的还原性，但结果支持开发巨噬细胞靶向GC疗法，以在抑制炎症的同时不损害宿主防御。未来研究应探索体内模型和临床试验，以验证地塞米松作为辅助HDT的潜力。