肠道菌群与短链脂肪酸关系揭示肠易激综合征临床异质性并确定关键微生物靶点

【编辑推荐】为解决肠易激综合征(IBS)临床异质性问题，研究人员开展菌群-短链脂肪酸(SCFA)关系研究，发现IBS亚型特异性菌群特征（如IBS-D中Dorea sp. CAG:317和Bifidobacterium pseudocatenulatum富集），揭示微生物底物利用差异与排便功能关联，菌群功能冗余性降低可能成为IBS治疗新靶点。

　　

肠易激综合征(IBS)是一种全球患病率达5-10%的肠-脑互动障碍，患者饱受腹痛、排便习惯改变的困扰。其病理机制复杂，涉及动力异常、内脏高敏感、免疫激活和肠道屏障功能障碍等多个方面。尽管研究不断深入，但可靠的IBS生物标志物和有效治疗手段仍然缺乏。近年来，肠道微生物组作为IBS发病机制的关键参与者受到广泛关注，特别是其代谢产物——短链脂肪酸(SCFA)。SCFA由膳食纤维经厌氧发酵产生，在维持肠道稳态、调节免疫和影响肠道运动等方面发挥重要作用。然而，由于IBS患者群体存在高度异质性，SCFA在IBS中的作用机制尚不明确，菌群与SCFA的关联模式及其临床意义亟待深入探索。

本研究通过宏基因组学和代谢组学相结合的方法，分析了41名IBS患者（包括便秘型IBS-C和腹泻型IBS-D）和17名健康志愿者的粪便微生物组、SCFA浓度以及可测量的IBS内表型（粪便胆汁酸、结肠转运时间、粪便性状）。研究人员采用偏典型对应分析(pCCA)控制转运时间的影响，量化了不同组别中微生物与SCFA的关联，并进一步比较了各组间底物利用功能的差异。

关键技术方法包括：采用宏基因组测序（Illumina NovaSeq平台）分析粪便微生物组成；通过液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术定量粪便SCFA和胆汁酸水平；使用放射性标记物测定结肠转运时间(CTT)；基于肠道代谢模块(GMM)框架分析微生物功能潜力；应用贝叶斯网络分析验证微生物-代谢物关联。

微生物组成在IBS与健康人群间及IBS亚型间存在差异

通过Bray-Curtis相异度分析发现，IBS-D患者的微生物群落结构与健康对照组存在显著差异（p=0.01）。在IBS-D患者中，Blautia sp. CAG:257、Ruminococcus gnavus和Proteobacteria bacterium CAG:139等14个物种的相对丰度最高，这些菌种此前已被报道与胆汁酸代谢、血清素生物合成等IBS-D机制相关。而IBS-C患者中Lawsonibacter asaccharolyticus丰度最高，健康对照组中Firmicutes bacterium CAG:83丰度最高。

微生物-SCFA关联在IBS亚型和健康人群间存在差异

pCCA分析显示，在整个队列中，微生物丰度矩阵与SCFA浓度矩阵之间存在显著相关性（p=0.033，R2=0.095）。这种关联在IBS-D患者中最为明显（p=0.015），而在健康对照组和IBS-C患者中不明显。Bacteroides plebeius、Prevotella sp. CAG:1031和Bifidobacterium pseudocatenulatum与总SCFA的正向关联最强。

不同临床亚组中特定菌种与个体SCFA的相关性不同

研究发现，细菌物种与乙酸、丁酸盐和丙酸盐的相关性强弱和方向因临床组别而异。在IBS-D患者中，微生物-SCFA关联数量最多。值得注意的是，一些已知的SCFA产生菌（如Roseburia hominis、Bifidobacterium adolescents和Roseburia inulinivorans）与SCFA浓度呈负相关，提示IBS中可能存在交叉喂养机制紊乱或底物利用改变。

IBS中与乙酸-丁酸盐比率相关的细菌种类减少

乙酸向丁酸盐的转化是胃肠道中丁酸盐形成的主要途径。分析发现，与健康对照组相比，IBS-D或IBS-C中与乙酸-丁酸盐比率相关的细菌数量显著减少，表明IBS微生物组中丁酸盐形成的功能冗余性可能降低。

SCFA产生菌减少与胆汁酸吸收不良(BAM)相关

在22名IBS-D患者中，有临床BAM的患者（n=8）相比无BAM的患者（n=14）显示出几种SCFA产生菌（如Lachnospira asaccharolyticus、Roseburia inulinivorans）的减少，表明BAM可能间接影响肠道代谢组，与SCFA产生能力下降相关。

碳水化合物降解、SCFA代谢和黏蛋白降解的功能潜力存在差异

通过GMM框架分析发现，IBS-C患者中乳糖降解、丝氨酸降解和丙酸盐产生相关的KEGG Ortholog(KO)标识符显著富集，而IBS-D患者中半乳糖降解模块的KO标识符相对丰度显著降低。在根据粪便性状选择的参与者子集中，各组间SCFA产生/代谢以及碳水化合物/黏蛋白降解相关的微生物基因/通路存在差异。

研究结论表明，肠道菌群与SCFA的关系模式在IBS临床表型和内表型间存在显著差异。IBS-D患者的肠道微生物组表现出代谢活性增强、功能冗余性降低和多样性持续减少的特征。Ruminococcus gnavus、Dorea sp. CAG:317和Bifidobacterium pseudocatenulatum等关键菌种可能是IBS-D潜在的微生物靶点。而在IBS-C中，Prevotella copri相关的丙酸盐产生和Akkermansia扩增可能发挥重要作用。同时，研究还发现一些跨亚型共享的微生物特征（如Ruminococcus torques、Clostridium comes），可能为了解IBS中涉及菌群-肠-脑轴的共同病理生理机制提供见解。

讨论部分强调，本研究采用的菌群-代谢物配对分析方法为在异质性IBS患者群体中识别功能相关的微生物特征提供了可行策略。研究发现的不同SCFA模式可能反映了IBS亚型特异的微生物代谢状态，这为开发针对特定IBS亚型的微生物靶向治疗提供了理论依据。特别是IBS-D中观察到的微生物功能冗余性降低，提示这类患者可能对旨在恢复SCFA产生功能的干预措施更为敏感。此外，菌群底物偏好的差异与排便功能的联系，也为通过膳食干预调节菌群改善IBS症状提供了新思路。

这项发表在《Scientific Reports》上的研究首次系统揭示了IBS不同亚型中菌群-SCFA关系的异质性特征，确定了与SCFA谱和粪便性状相关的关键菌种，为未来开发针对特定IBS亚型的精准微生物干预策略奠定了重要基础。