尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）通过糖尿病部分介导腹主动脉钙化风险：一项基于NHANES的横断面研究

为探究尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）与腹主动脉钙化（AAC）的关系及糖尿病的中介作用，研究人员基于NHANES 2013-2014数据开展横断面研究。发现UHR每增加1个单位，AAC评分上升0.53，AAC和严重AAC（SAAC）风险分别增加43%和60%，且糖尿病介导了7.5%-14%的关联。UHR可作为预测AAC的简易生物标志物，糖尿病管理对延缓血管钙化具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化和代谢性疾病患病率上升，心血管疾病（CVD）已成为威胁人类健康的主要杀手，约占全球总死亡人数的三分之一。动脉钙化（AC）作为动脉粥样硬化的典型特征，尤其腹主动脉钙化（AAC）与心血管事件和全因死亡率密切相关。研究表明，60岁以上人群中超过50%存在不同程度的主动脉钙化，而糖尿病患者由于血管平滑肌细胞的促炎和促钙化作用，更易出现严重血管病变。传统影像学检查（如CT）虽能准确评估钙化，但存在成本高、辐射暴露和可及性差等问题，迫切需要寻找简便、经济的生物标志物用于早期筛查和风险评估。

在此背景下，尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）作为一种新型复合指标，同时反映了氧化应激（通过尿酸）和代谢功能障碍（通过高密度脂蛋白胆固醇，HDL-C），受到研究者关注。高尿酸血症与胰腺β细胞功能障碍和血管钙化相关，而HDL功能障碍（如胆固醇外流能力受损）常见于糖尿病等代谢紊乱，会加速动脉粥样硬化进展。尽管既往研究提示UHR与广义心血管风险因素相关，但其与AAC这一血管钙化早期标志物的具体关系，以及糖尿病是否在其中起介导作用，尚不明确。

为解决这一问题，Yuanming Li和Lishan Bai利用2013-2014年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据，开展了横断面研究，成果发表在《Scientific Reports》上。研究人员最终纳入2,731名40岁及以上参与者（平均年龄58.64岁，51.59%为女性），采用Kauppila半定量评分系统通过双能X线吸收测定法（DXA）侧位脊柱图像评估AAC，将AAC评分作为连续变量，并定义了二分类的AAC（评分≥1）和严重AAC（SAAC，评分>6）。UHR由血清尿酸（mg/dL）除以HDL-C（mg/dL）计算，并进行了log₂转换以减少偏态。统计分析采用了加权多元逻辑回归和线性回归探讨UHR与AAC的关联，通过因果介导分析评估糖尿病的中介效应，并进行了亚组分析和敏感性分析验证结果稳健性。

主要技术方法包括：利用NHANES数据库的横断面设计；Kauppila评分系统量化AAC；标准实验室方法检测血清尿酸和HDL-C；加权多变量回归模型控制混杂（包括人口学、BMI、吸烟、糖尿病、高血压及血清生物标志物）；因果介导分析（CAUSALMED程序）评估糖尿病的中介比例；限制性立方样条分析剂量反应关系。

研究结果

基线特征

参与者中30.28%存在AAC，9.23%为SAAC。按UHR三分位数分组后，高UHR组多为男性、有吸烟史、糖尿病和高血压，且BMI、血清肌酐和AAC评分及患病率更高（均P<0.05），表明UHR与多种心血管风险因素和钙化严重程度相关。

UHR与AAC的关联

完全调整模型显示，log₂-UHR每增加1单位，AAC评分上升0.53[β=0.53, 95%CI: 0.31-0.75]，AAC和SAAC风险分别增加43%[OR=1.43, 95%CI: 1.22-1.67]和60%[OR=1.60, 95%CI: 1.21-2.12]。最高UHR三分位组较低三分位组AAC评分高0.87，AAC和SAAC风险分别增加85%和108%。限制性立方样条显示log₂-UHR与AAC评分、AAC和SAAC风险呈正线性关系（P<0.05）。

亚组分析

log₂-UHR与AAC评分的正关联在女性、无吸烟史、>60岁及BMI≤25或>30亚组中显著（交互P<0.05）。与AAC风险的关联在所有亚组均显著，在女性、无吸烟史和>60岁组更强。与SAAC风险的关联在女性和无吸烟史亚组显著，男性及有吸烟史组不显著（交互P<0.05），提示性别、吸烟和年龄可能修饰UHR与钙化的关系。

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糖尿病的介导作用

因果介导分析显示，糖尿病部分介导了UHR与AAC评分及SAAC风险的关系。log₂-UHR通过糖尿病对AAC评分的间接效应为0.031（P=0.022），对SAAC风险的间接效应为0.003（P=0.002），介导比例分别为7.5%和14.0%，同时存在显著直接效应（P<0.05），表明糖尿病是UHR导致血管钙化的重要中介途径。

敏感性分析

对3,016样本进行多重插补后，UHR与AAC评分、AAC及SAAC风险的关联结果与主要分析一致，证实了研究发现的可重复性和稳健性。

研究结论与意义

本研究首次证实UHR与AAC评分及AAC、SAAC风险呈独立正相关，且糖尿病部分介导了这一关联。UHR作为综合反映尿酸和脂质代谢异常的指标，通过多途径协同作用促进血管钙化：胰岛素抵抗（IR）作为核心环节，UHR升高与IR密切相关，而IR削弱抗氧化防御能力，加速粥样斑块形成；代谢异常和炎症伴随IR发生，通过减少Akt/GSK3β磷酸化等机制促进钙化；脂代谢紊乱中，功能障碍的HDL因胆固醇外流能力降低加剧动脉粥样硬化。糖尿病的中介作用体现在：高尿酸通过NF-κB途径诱导β细胞凋亡和胰岛素分泌减少，脂异常导致糖耐量受损和高血糖，共同促成糖尿病；而糖尿病本身通过促炎和促钙化作用直接驱动血管钙化，从而在UHR与AAC之间架起桥梁。

这些发现具有重要临床意义：UHR作为常规低成本指标，有助于识别AAC高风险人群（尤其糖尿病患者），为早期干预提供简单、经济的筛查工具。结果提示，控制尿酸和改善脂代谢（如提升HDL功能）可能通过减轻胰岛素抵抗和糖尿病风险，延缓血管钙化进程。然而，研究为横断面设计，无法推断因果关系，且Kauppila评分可能低估早期钙化，高血压和糖尿病自报数据可能存在误分类偏倚。未来需更大样本的前瞻性队列验证因果，并探索抗炎、改善胰岛素敏感性等干预措施对UHR-钙化通路的影响。