基于分层随机森林的炎症与氧化应激指标预测血浆致动脉粥样硬化指数及糖尿病进程的动态生物标志物研究

本研究针对2型糖尿病（T2DM）患者心血管风险预测中非脂类生物标志物作用机制不明确的问题，采用分层随机森林（HRF）机器学习方法，分析不同血糖阶段（正常血糖、糖尿病前期、糖尿病）人群的炎症、氧化应激和线粒体生物标志物与血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）的关联。研究发现WCHR（腰高比）、IL-1β、8-OHdG等标志物在不同阶段呈现动态变化规律，揭示了从线粒体功能失调到免疫代谢紊乱的疾病演进路径，为T2DM的阶段性风险分层和精准干预提供了新思路。

　　

随着全球2型糖尿病（T2DM）发病率的持续攀升，其相关心血管并发症的防治已成为公共卫生领域的重要挑战。传统的血糖监测指标如糖化血红蛋白（HbA1c）虽然在糖尿病诊断中发挥关键作用，但在预测动脉粥样硬化风险方面存在明显局限性。血浆致动脉粥样硬化指数（Atherogenic Index of Plasma, AIP）作为基于甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）比值的对数计算指标，已被证明与内皮功能障碍、胰岛素抵抗及主要不良心血管事件（MACEs）风险显著相关。然而，当前研究多聚焦于血脂指标，对氧化应激、炎症反应和线粒体功能等非脂类生物标志物在AIP预测中的作用机制尚未系统阐明。

针对这一科学问题，Herbert F. Jelinek团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究，采用分层随机森林（Hierarchical Random Forest, HRF）机器学习算法，首次对不同血糖阶段人群（正常血糖：HbA1c<5.7%；糖尿病前期：5.7-6.4%；糖尿病：≥6.5%）的AIP预测因子进行阶段性分析。研究团队基于2001-2013年澳大利亚糖尿病筛查并发症研究计划（DiabHealth）的队列数据，纳入了临床指标、氧化应激标志物（8-异前列腺素、8-OHdG、GSH、GSSG等）、炎症细胞因子（CRP、IL-1β、IL-6等）以及线粒体功能标志物（p66Shc、humanin、MOTSc）等多维度生物指标，并巧妙排除了直接参与AIP计算的血脂指标以避免共线性问题。

关键技术方法包括：1）基于HbA1c的血糖分层队列构建；2）采用随机森林（RF）和分层随机森林（HRF）机器学习算法建立预测模型；3）通过三重交叉验证提升模型稳定性；4）利用特征重要性评分识别关键预测因子。所有分析均基于包含体重指数（BMI）、腰高比（WCHR）、血压等临床指标和多种分子标志物的综合数据集。

研究结果通过多个维度揭示了生物标志物的动态变化规律：

模型性能评估显示：在正常血糖组中，HRF模型较传统RF模型显著提升了解释方差能力（R2提高）并降低均方误差（MSE）。糖尿病组模型性能相对较低（R2=0.016），反映了该群体AIP影响因素的高度异质性。

总体特征重要性分析表明：在未分层的全数据集中，HbA1c、腰高比（WCHR）和IL-1β位列最重要的预测因子前三，氧化应激和线粒体 redox标志物也进入前十，证实了AIP调控的多因素本质。

分层特征重要性揭示阶段性规律：正常血糖群体中，线粒体 redox标志物（p66Shc、humanin）为主要预测因子；糖尿病前期群体中，氧化应激相关生物标志物（GSH、8-OHdG）重要性上升；糖尿病群体中，8-OHdG保持中等预测力，而线粒体肽MOTSc和炎症标志物（IL-1β）成为关键特征。值得注意的是，腰高比（WCHR）在所有分组中均保持重要预测地位，表明腹部肥胖是贯穿糖尿病全程的核心风险因素。

研究结论与讨论部分强调，这项研究首次通过HRF机器学习方法揭示了AIP预测因子的动态演变规律：从正常血糖阶段的线粒体功能相关变化，逐步过渡到糖尿病前期氧化应激增强，最终发展为糖尿病阶段的免疫代谢失调。这种阶段性特征为临床实践提供了重要启示——在正常血糖个体中，针对线粒体功能异常（如p66Shc、humanin异常）的早期干预可能预防动脉粥样硬化进程；在糖尿病前期阶段，氧化应激标志物（如8-OHdG）可作为中间治疗靶点；而确诊糖尿病患者则需重点关注炎症因子（如IL-1β）和线粒体代谢调节肽（如MOTSc）的调控。

该研究的创新性在于将机器学习算法与临床病理生理分期相结合，突破了传统单一模型在处理糖尿病异质性数据时的局限。HRF方法通过整合重复交叉验证和分层学习，显著提升了模型稳定性和阶段特异性特征识别能力，为开发精准的T2DM心血管风险预测工具提供了新范式。未来研究可进一步扩大样本量并纳入更多新型生物标志物，推动人工智能辅助的个体化糖尿病管理策略发展。