综述：病原体和损伤分子模式感知的炎症小体激活与信号传导的分子机制和调控

这篇综述系统阐述了炎症小体的分子机制与调控网络，重点解析了NLRP1、NLRP3、NAIP-NLRC4、AIM2、Pyrin等经典炎症小体以及caspase-4/5/11介导的非经典激活途径。文章深入探讨了炎症小体在感知病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）及外源危险信号中的作用，揭示了其通过激活caspase-1促进IL-1β和IL-18成熟、以及通过gasdermin D（GSDMD）和ninjurin-1（NINJ1）介导细胞焦亡的机制。此外，综述还强调了炎症小体在感染、自身炎症性疾病、癌症及神经退行性疾病中的关键作用，为靶向炎症小体的治疗策略提供了重要见解。

　　

炎症小体是细胞质中由模式识别受体（PRRs）组装的多蛋白复合物，包含传感器蛋白、衔接蛋白ASC和半胱氨酸蛋白酶caspase-1。当感知到微生物分子模式、内源性损伤信号或外源性危险信号时，炎症小体被激活，进而驱动caspase-1依赖的IL-1β和IL-18成熟，并通过GSDMD和NINJ1介导细胞焦亡。这一过程在天然免疫和适应性免疫中发挥核心作用，并与自身炎症、癌症、感染性疾病及神经退行性疾病的发生发展密切相关。

NLRP1炎症小体

人NLRP1在胃、肠、肺、睾丸和皮肤中高表达，尤其在屏障细胞如支气管上皮细胞和角质形成细胞中富集。其激活依赖于功能寻找域（FIIND）的自剪切，产生N端和C端片段，后者在稳态下与DPP8/9结合维持抑制状态。微生物毒素、紫外线辐射、病毒蛋白酶切割、双链RNA及应激激活蛋白（SAP）激酶介导的磷酸化等信号可触发N端降解，释放C端UPA-CARD片段，进而募集ASC和caspase-1形成炎症小体。人NLRP1的突变与自身炎症性疾病、眼部疾病和黏膜炎症相关，其抑制剂如ADS032和DPP9调节剂具有治疗潜力。

NLRP3炎症小体

NLRP3是特征最清晰的NLR家族成员，表达于脾、肠、肝、肾、肺和脑组织。其激活需两步信号：启动信号（如TLRs激活NF-κB通路，上调NLRP3和pro-IL-1β表达）和激活信号（如K⁺外流、溶酶体破裂、线粒体功能障碍）。激活后，NLRP3与NEK7结合，寡聚化并招募ASC和caspase-1。NLRP3感知多种PAMPs和DAMPs，包括细菌毒素、病毒RNA、尿酸晶体和胆固醇结晶，在清除细菌、病毒和真菌感染中起关键作用，但其过度激活也可导致细胞因子风暴和组织损伤。NLRP3突变与冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）相关，其抑制剂MCC950在临床前模型中有效但存在毒性限制。

非经典炎症小体与caspase-4/5/11

小鼠caspase-11和人caspase-4/5可直接感知胞内LPS，切割GSDMD引发焦亡，并通过K⁺外流激活NLRP3炎症小体。Ⅰ型干扰素信号上调caspase-11表达和鸟苷酸结合蛋白（GBPs），后者破坏细菌囊泡释放LPS。除LPS外，这些caspase还可感知氧化磷脂和线粒体心磷脂，在肠道炎症和结肠癌中发挥保护作用。病原体如弗朗西斯菌和沙门氏菌通过脂质A酰化修饰逃避识别，而毒力因子如NleF和OspC3可抑制caspase活性。

NLRP6炎症小体

NLRP6高表达于肠道，受微生物代谢物（如牛磺酸激活、组胺和精胺抑制）调节。dsRNA和脂磷壁酸（LTA）通过液-液相分离激活NLRP6，而LPS结合其单体诱导寡聚化。NLRP6在肠道稳态中调控菌群组成，缺失导致病原体扩张和结肠炎易感性增加，但其在炎症抑制中的双重功能仍需进一步研究。

NLRP7炎症小体

人NLRP7主要在卵母细胞和睾丸中表达，感知细菌脂肽后形成炎症小体复合物。其NACHT结构域中的Walker A基序介导ATP结合和水解，突变体GKT-AAA可削弱炎症小体反应。NLRP7也可抑制NLRP3炎症小体和NF-κB通路，其突变与葡萄胎和溃疡性结肠炎相关。

NLRP9炎症小体

NLRP9在生殖器官和肠道上皮细胞中表达，小鼠NLRP9b通过RNA解旋酶DHX9感知轮状病毒dsRNA，激活炎症小体以限制感染。人NLRP9与dsRNA、DHX9和ASC相互作用，但其PYD域缺乏自寡聚化能力，提示激活机制存在种属差异。

NLRP10炎症小体

NLRP10缺乏LRR结构域，在线粒体损伤时被招募并激活caspase-1。其NACHT和PYD结构域及Walker基序对激活至关重要，R243W突变体丧失功能，与特应性皮炎相关。在结肠类器官中，DSS可诱导NLRP10炎症小体形成，缺失加剧肠道炎症。

NLRP12炎症小体

NLRP12在髓系细胞中表达，可抑制NF-κB或作为炎症小体传感器。在鼠疫耶尔森菌和疟原虫感染中，NLRP12与NLRP3协同激活caspase-1。血红素与TNF或TLR激动剂结合时，NLRP12与NLRC5组装PANoptosome，驱动溶解性细胞死亡和IL-1β分泌，在溶血性疾病中具病理作用。

NAIP-NLRC4炎症小体

NLRC4感知细菌鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系统组分，但需NAIPs作为直接传感器。小鼠NAIP1/2/5/6分别识别针状蛋白、内杆蛋白和鞭毛蛋白，而人NAIP可感知多种配体。配体结合后，NAIP-NLRC4复合物募集caspase-1，激活炎症小体。NLRC4的S533磷酸化由PKC-δ和LRRK2介导，调节其活性。该炎症小体在沙门氏菌感染中与NLRP3协同作用，并在癌症中呈现上下文依赖性功能。

AIM2炎症小体

AIM2通过HIN200域结合胞内dsDNA，序列非特异性，可感知细菌、病毒、寄生虫和自身DNA。Ⅰ型干扰素诱导的GBPs破坏细菌膜释放DNA，促进AIM2激活。在感染中，AIM2具保护或损伤作用，如限制弗朗西斯菌复制但增强李斯特菌的肝脏负担。自身DNA感知导致无菌炎症和癌症发展，AIM2突变体与自身免疫病和癌症风险相关。

Pyrin炎症小体

Pyrin感知Rho GTP酶失活，如细菌毒素介导的RhoA修饰。稳态下，Pyrin被PKN1/2磷酸化并与14-3-3蛋白结合抑制。毒素抑制RhoA后，Pyrin去磷酸化并激活，募集ASC和caspase-1。Pyrin突变引起家族性地中海热（FMF），其抑制剂秋水仙碱和IL-1阻断剂用于治疗。

IFI16炎症小体

IFI16属ALR家族，核内感知病毒DNA诱导Ⅰ型干扰素，胞质中易位后与ASC形成炎症小体。KSHV感染中，IFI16乙酰化促进其激活，而病毒蛋白如pUL83可抑制其功能。IFI16在抗病毒免疫和癌症中发挥作用，但其炎症小体形成的机制仍需深入探索。

CARD8炎症小体

CARD8与NLRP1同源，经自剪切后与DPP8/9结合抑制。Val-BoroPro或病毒蛋白酶（如HIV-1蛋白酶）切割N端，释放C端片段激活炎症小体。HIV感染中，CARD8介导CD4⁺ T细胞焦亡，导致细胞耗竭，其F59-F60基序为人特有，赋予HIV感知能力。

MxA炎症小体

MxA是干扰素诱导的GTP酶，感知IAV核糖核蛋白复合物，通过GTPase域结合ASC PYDs激活炎症小体。在呼吸上皮细胞中，MxA限制IAV复制，但其功能在小鼠模型中具种属特异性，缺失可增强或减弱疾病严重性。

炎症小体作为天然免疫的核心组件，通过多样化的感知机制和精细的调控网络，在宿主防御和疾病发展中发挥双重作用。对其分子机制的深入理解不仅拓宽了免疫学认知，也为治疗炎症性疾病和癌症提供了新的靶点。