综述：WNT–β-catenin信号通路在肝细胞癌中的研究：从基础到临床试验

本综述系统总结了WNT–β-catenin信号在肝细胞癌（HCC）中的激活机制及其临床意义。重点探讨了该通路驱动的免疫微环境（TIME）异质性及代谢重编程特征，为针对β-catenin活性型HCC的精准治疗（包括免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向代谢策略）提供了新的见解。

　　

Abstract

WNT–β-catenin信号通路在约50%的肝细胞癌（HCC）患者中被激活，其机制包括CTNNB1（编码β-catenin）的功能获得性突变或AXIN1和APC的功能缺失性突变。当前HCC的一线治疗以免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案为主，而β-catenin活性型HCC因其独特的肿瘤免疫微环境（TIME）受到广泛关注。该通路通常驱动免疫排斥型TIME，但临床研究提供了更复杂的视角：新发现的"免疫样"HCC亚类矛盾性地富集CTNNB1突变，并呈现高水平的T细胞浸润。因此，携带β-catenin激活的患者和动物模型对ICI治疗表现出异质性反应。

此外，由于肝小叶3区代谢（WNT–β-catenin信号在肝脏中的生理功能）形成的独特代谢环境，这些肿瘤通过增强脂肪酸氧化来为肿瘤生长供能。目前正在开发用于识别分子亚型的生物标志物以指导靶向治疗。本综述基于体外和体内模型、单细胞测序及空间转录组学研究，深入探讨了β-catenin活性型HCC的TIME和代谢特性最新进展，及其对靶向WNT–β-catenin信号通路的精准治疗策略的启示。

分子机制与突变谱

WNT–β-catenin通路的异常激活是HCC的关键驱动因素。CTNNB1突变导致β-catenin蛋白稳定性增加，使其在细胞质中积累并易位至细胞核，激活下游靶基因转录。相反，AXIN1和APC作为β-catenin降解复合体的核心组分，其失活突变同样导致通路持续激活。这些遗传改变共同定义了HCC中一个重要的分子亚型。

肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂性

β-catenin活性型HCC通常与免疫排斥型TIME相关，其特征包括T细胞浸润缺乏和免疫抑制性细胞富集。然而最新研究发现了一类特殊的"免疫样"亚型，虽然存在CTNNB1突变，却表现出显著的T细胞浸润。这种 paradoxical 现象揭示了WNT–β-catenin信号在免疫调节中的多重作用，部分通过调节趋化因子表达影响免疫细胞招募。这一发现解释了为何某些β-catenin突变型患者对ICI治疗呈现积极反应，而另一些则表现耐药。

代谢重编程与治疗靶点

β-catenin活性型HCC表现出独特的代谢特征，特别是脂肪酸氧化（FAO）的增强。这一现象与肝小叶3区代谢特性相关，其中β-catenin信号在正常肝细胞中调节氧化代谢程序。肿瘤细胞利用这一生理机制，通过增强FAO获得生长优势。针对这一代谢弱点的治疗策略，如FAO抑制剂，正在成为潜在的治疗方向。

精准治疗与生物标志物

基于β-catenin活性型HCC的分子特征，针对性的精准治疗策略正在开发中。包括直接靶向β-catenin的小分子抑制剂、联合ICI的免疫代谢调节方案，以及针对特定代谢途径的干预措施。同时，利用基因组学、转录组学和空间多组学技术识别预测性生物标志物，对于患者分层和治疗选择至关重要。

未来研究需要进一步阐明β-catenin信号在TIME调节和代谢重组中的精确机制，并通过临床试验验证新型联合治疗策略在这一HCC亚型中的疗效。