综述：BRAF结直肠癌从冷肿瘤到热肿瘤的隐藏火花

本刊推荐：研究发现单剂PD-1阻断免疫疗法对微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者无效。Morris团队通过靶向丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路联合免疫治疗，成功重编程BRAF-V600E突变MSS结直肠癌的免疫应答能力，为冷肿瘤转化为热肿瘤提供新策略。

　　

Abstract

免疫检查点抑制剂单药治疗在微卫星稳定（MSS）型结直肠癌患者中始终未能展现显著疗效。本期《Cancer Cell》刊登的Morris团队研究揭示，通过靶向丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路联合免疫治疗，可成功重塑BRAF-V600E突变MSS结直肠癌的肿瘤微环境，使其从免疫"冷"状态转化为免疫"热"状态。

研究背景

BRAF-V600E突变常见于约10%的转移性结直肠癌患者，这类肿瘤多呈现微卫星稳定（MSS）表型，其特征包括T细胞浸润缺乏和免疫排斥现象。尽管免疫检查点阻断疗法在具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的肿瘤中取得突破，但单剂程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂对MSS结直肠癌完全无效，使其成为典型的"冷肿瘤"。

机制突破

研究团队发现MAPK通路异常激活是导致免疫抑制的关键因素。该通路通过上调血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素-1α（IL-1α）等因子，促进免疫抑制性髓系细胞聚集并减少CD8⁺ T细胞浸润。通过使用BRAF抑制剂（BRAFi）和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂联合治疗，可显著降低这些免疫抑制因子的表达。

联合治疗策略

实验数据显示，BRAFi（如encorafenib）与EGFRi（如cetuximab）联用后，肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润增加3.2倍，干扰素-γ（IFN-γ）表达水平提升4.5倍。更重要的是，当联合PD-1抑制剂时，小鼠模型肿瘤完全消退率可达62.5%，且伴随免疫记忆形成。

临床意义

该研究首次证实MAPK通路抑制可重塑肿瘤免疫微环境，使BRAF突变MSS结直肠癌对PD-1阻断疗法敏感。这种"冷热转化"策略通过下调VEGF/IL-1α信号轴，减少粒细胞髓源性抑制细胞（G-MDSC）的募集，同时促进主要组织相容性复合体（MHC-I）分子表达，增强肿瘤抗原呈递。

展望

该发现为BRAF-V600E突变MSS结直肠癌患者提供了全新的治疗范式。目前多项临床试验（如NCT03668431）正在评估BRAFi/EGFRi联合PD-1抑制剂的疗效，初步数据显示客观缓解率（ORR）达33%，远高于传统化疗的12%。这种联合疗法有望成为该亚型患者的一线治疗方案。