靶向SEMA4A的CAR-T细胞疗法：克服多发性骨髓瘤BCMA低抗原密度复发难题的新策略

来自Di Meo等的研究人员针对多发性骨髓瘤BCMA CAR-T治疗后易因BCMAlow表达复发的问题，开发了靶向SEMA4A的CAR-T细胞。研究表明SEMA4A CAR-T可有效清除BCMAlow肿瘤细胞，并抑制骨髓瘤增殖、迁移及破骨细胞形成，为临床治疗提供了新方向。

　　

研究显示，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽对多发性骨髓瘤（MM）有效，但患者常因肿瘤细胞呈现低至阴性BCMA表达而复发。团队通过定量分析复发患者样本的抗原密度，发现当BCMA表达水平较低时，信号素4A（SEMA4A）在恶性细胞表面呈现高分子数/细胞的高表达特征。

进一步机制研究表明，SEMA4A参与调控多发性骨髓瘤细胞的增殖、迁移、组织浸润以及破骨细胞形成过程。敲除SEMA4A基因可显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期。研究者针对SEMA4A胞外结构域开发了单克隆抗体，并据此构建了SEMA4A定向CAR-T细胞。经体外筛选，该CAR-T细胞展现出良好的扩增能力、细胞因子释放水平及对MM细胞的细胞毒性，且对正常非造血组织无交叉反应。

在疗效对比中，SEMA4A CAR-T细胞相较于BCMA CAR-T细胞，对患者来源的BCMA^low肿瘤细胞以及经低剂量BCMA CAR-T处理后的进展型MM细胞均表现出更强清除能力。此项研究为推进SEMA4A定向CAR-T疗法的临床试验奠定了坚实基础。