界面张力与生长共同驱动机械性细胞竞争

本研究通过果蝇蛹期背板模型和顶点模拟，揭示了机械性细胞竞争(MCC)中两种独立机制：生长驱动和界面张力驱动的细胞压缩。研究人员发现RasV12克隆通过双重机制压缩野生型细胞，而YkiCA和N-cad过表达分别特异性激活生长驱动和张力驱动通路。该研究首次证实界面张力梯度可直接诱导细胞凋亡，为理解肿瘤扩张的机械生物学机制提供了新范式。

　　

在生物组织发育和稳态维持过程中，细胞间的机械相互作用扮演着关键角色。特别值得注意的是，机械应力在病理演进过程中也发挥着重要作用，其中机械性细胞竞争（mechanical cell competition, MCC）作为一种保守机制，能够通过机械应力敏感性的差异促使特定细胞群体被淘汰。尽管此前研究主要集中在生长和压力对细胞淘汰的贡献，但关于其他癌基因是否触发MCC以及生长是否唯一核心调控因子等问题仍待解答。

法国巴斯德研究所Romain Levayer团队利用果蝇蛹期背板（单层上皮组织）、定量活体成像技术和顶点模型建模，重新探索了机械性细胞竞争的机制。他们发现野生型（WT）细胞在癌基因激活细胞附近存在两种压缩模式：一是由生长差异驱动的压缩，二是由肿瘤细胞/WT细胞界面张力增加引起的局部压缩（尤其在二维曲率较高区域）。这两种模式在细胞变形和细胞淘汰分布方面展现出显著不同的特征，并通过独立调控生长和界面张力的遗传背景在体内外得到验证。

研究采用的关键技术包括：①果蝇蛹期背板活体成像（利用E-cad::GFP标记细胞边界）；②条件性基因表达系统（Gal4/UAS）诱导Ras^V12、Yki^CA和N-cad过表达；③顶点模型（vertex model）模拟机械相互作用；④力场推断（force inference）分析界面张力；⑤激光共聚焦显微镜结合Airyscan技术进行肌球蛋白II分布量化。

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排序与优先淘汰：Ras激活克隆附近的细胞行为

研究发现Ras^V12克隆激活12小时后即可观察到克隆扩张（面积增加约50%），导致相邻1-3排WT细胞压缩（面积减少30%-40%）和死亡率升高（3倍）。当WT细胞斑块被Ras^V12细胞完全包围时，其形状逐渐变圆（圆形度显著增加），表明存在细胞排序现象。通过力场推断发现克隆界面张力增加，非肌肉肌球蛋白II（MyoII）在界面处富集。值得注意的是，WT细胞在曲率较高的凸界面处经历更显著的压缩和死亡（弯曲区域死亡概率比平坦区域高2.5倍），表明界面张力通过拉普拉斯压力（Laplace pressure）机制贡献于细胞淘汰。

顶点模型揭示MCC的两种机制

通过2D顶点模型模拟，团队发现增加界面张力（突变细胞与WT细胞界面张力比值为10:1）足以诱导WT细胞压缩，且压缩程度与初始曲率半径成反比。在矩形WT细胞斑块模拟中，界面张力增加导致：①尖端曲率高处细胞面积显著减少；②斑块圆形度增加；③细胞垂直于界面伸长；④细胞死亡优先发生在弯曲区域。而模拟生长差异（突变细胞静息面积增加25%）则导致：①均匀的细胞压缩；②斑块沿长轴伸长；③死亡分布无曲率偏好性。引入细胞淘汰机制（T2转变）后，界面张力驱动模型在弯曲区域呈现更高的死亡概率，而生长驱动模型则呈现均匀淘汰模式。

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Yki激活克隆通过生长驱动MCC

条件性表达Yki^CA（Yorkie组成型激活突变体）诱导克隆扩张，导致相邻WT细胞压缩和死亡率增加（4排范围内）。与Ras^V12不同，Yki^CA克隆周围的WT斑块未出现界面平滑化或圆形化，且细胞沿斑块长轴方向伸长。最重要的是，弯曲与平坦区域的WT细胞压缩和死亡概率无显著差异，完全符合生长驱动压缩模型的预测。尽管Yki^CA细胞增殖率略有增加（约20%），但模拟显示细胞面积扩张而非增殖增加是驱动WT压缩的主要因素。

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N-cad过表达通过界面张力驱动细胞淘汰

条件性表达N-钙黏蛋白（N-cad）诱导界面张力增加，导致克隆边界平滑化和MyoII在边界处富集。值得注意的是，N-cad表达不影响细胞增殖或生长速率，纯粹通过力学机制发挥作用。研究发现无论是WT还是N-cad细胞，只要位于凸界面附近都会发生压缩和淘汰，而凹界面细胞则存活良好。这种曲率依赖的淘汰模式与顶点模型中单纯增加界面张力的预测相符。但实验观察到首排细胞面积反而增大、死亡率降低的现象，通过模型引入垂直连接张力降低的修正后成功重现这一现象。

研究结论强调，机械性细胞竞争存在至少两种独立机制：生长驱动压缩和界面张力驱动压缩。这两种模式在Ras^V12激活背景下共存并具有可区分的特征：生长驱动导致均匀压缩和斑块伸长，而界面张力驱动导致曲率依赖的压缩、斑块圆形化和界面平滑化。通过Yki^CA和N-cad过表达模型，研究分别分离并验证了这两种机制的操作独立性。

该研究的重要意义在于首次实验证实界面张力梯度可直接诱导细胞凋亡，为理解肿瘤微环境中的机械生物学调控提供了新视角。研究发现不仅补充了机械性细胞竞争的理论框架，也为针对界面张力调控的抗肿瘤策略提供了潜在靶点。值得注意的是，这种力学驱动机制在哺乳动物细胞中同样存在（如ZO1缺失的MDCK细胞），表明这种竞争机制具有进化保守性。未来研究需要进一步探索不同癌基因激活背景下这两种机制的协同作用，以及在实体瘤微环境中的具体贡献比例。