COMPADRE：基于谱系感知的远亲关系估计新方法显著提升大规模基因组数据中的家系重建精度

为解决生物银行等大规模基因组数据中家系成员严重缺失导致的谱系重建难题，研究人员开发了COMPADRE工具，创新性整合基因组范围IBD共享估计与IBD片段分布特征。研究表明，COMPADRE在缺失率高的情况下显著提升重建准确度，较PRIMUS、Bonsai和CLAPPER等现有工具表现更优，为遗传学研究提供更可靠的家系结构信息。

　　

在遗传学研究和生物银行大规模基因组学项目中，准确重建家系结构对于遗传力估计、家族性关联分析、基因型填充和相位推断等应用至关重要。然而，当前的家系重建工具面临多重挑战：计算效率低下、依赖外部信息、在混合人群中的准确性降低，以及当家系中部分成员缺乏基因型数据时重建效果显著下降。特别是在生物银行场景中，家系成员经常大量缺失，这使得传统方法难以准确还原真实的亲属关系网络。

针对这些挑战，Grahame F. Evans等研究人员在《The American Journal of Human Genetics》上发表了COMPADRE研究，开发了一种新型家系重建工具。COMPADRE（Combined pedigree-aware distant relatedness estimation）通过整合两种不同类型的遗传共享信息——全基因组范围的身份同源（Identity-by-Descent, IBD）共享估计和IBD片段的长度与分布特征，显著提高了家系重建的准确性和效率。

为了开展这项研究，团队采用了几个关键技术方法：利用1000 Genomes Project的EUR和AMR超群体数据生成模拟家系；使用SHAPEIT进行单倍型定相和GERMLINE2进行IBD片段检测；通过改进的Morrison方法模拟不同缺失比例的家系数据；采用支持向量机（SVM）算法进行群体分配；并在15,478名非洲血统BioVU生物银行样本中进行真实数据验证。

COMPADRE方法学创新

COMPADRE的核心创新在于融合了PRIMUS的全局IBD共享估计和ERSA（Estimation of Recent Shared Ancestry）的片段分布似然计算。对于一级亲属关系（亲子、全同胞），继续采用PLINK基于矩估计的IBD0和IBD1共享比例。对于二级及以上关系（如半同胞、叔侄、堂表亲等），则使用ERSA算法基于IBD片段长度分布计算关系似然，并通过贝叶斯规则转换为关系概率。这种混合策略减少了对等位基因频率的依赖，提高了在混合人群中的估计稳健性。

模拟数据性能评估

在规模为20人和40人的模拟家系中，COMPADRE consistently outperformed existing tools。随着样本缺失比例增加（最高达20%），COMPADRE的成功重建率显著高于PRIMUS、Bonsai和CLAPPER。例如，在n=40、m=0.2的模拟中，COMPADRE比PRIMUS多重建20%的正确家系。同时，COMPADRE生成的高可能性家系数量更少，表明其重建结果更加精确和确定。在EUR和AMR群体中，COMPADRE分别使模糊关系分配减少21-55%和25-39%，显着改善了重建解析度。

真实数据验证

在BioVU生物银行的15,478名非洲血统个体中，COMPADRE重建了1,653个家系网络。与PRIMUS相比，COMPADRE生成的家系候选数量平均减少15%，在11-15人网络中甚至减少24%。此外，COMPADRE成功重建了5%PRIMUS完全失败的家系，证明了其在真实场景中的实用性和鲁棒性。

计算效率提升

COMPADRE在保持与PRIMUS相近内存使用的同时，显著减少了运行时间。在高缺失率情境中（n=20, m=0.2），COMPADRE的运行速度比PRIMUS快61%。内存使用在n=40、m=0.075模拟中比PRIMUS节省41%。

讨论与结论

COMPADRE通过整合IBD共享比例和片段分布信息，有效地解决了当前家系重建工具在高缺失率、混合人群和大规模数据场景中的局限性。其改进的准确性、更高的解析度和更少的模糊性使其特别适用于生物银行和大型病例对照研究。此外，COMPADRE将ERSA、PRIMUS和PADRE的功能集成在一个工具中，简化了分析流程，减少了多工具使用带来的错误和不一致性。

该研究的成功表明，随着大规模基因组数据的不断增长，高效准确的家系重建工具将在发现新的遗传关联、理解复杂疾病遗传架构以及促进家族性基因检测等方面发挥越来越重要的作用。COMPADRE的开源特性（提供Docker和Singularity镜像）也确保了其可访问性和可重复性，为全球研究人员提供了强大的分析资源。