综述：钯催化Tsuji–Trost型反应在生物正交化学中的应用：从试管到生命系统

本综述系统探讨了钯催化Tsuji–Trost反应在生物体系中的应用挑战与突破，重点解析了水相介质中催化剂（Pd）、配体、离去基团及亲核试剂的筛选策略，揭示了该反应在活细胞环境下的动态修饰潜力（如脱保护/烯丙基化反应），为开发新型生物正交工具提供了关键理论支撑。

　　

Abstract

在生物体系内实现钯催化的Tsuji–Trost反应，为探索和操纵细胞过程提供了前所未有的机遇。然而，由于生物相容性的严格要求，实施此类转化仍面临巨大挑战。迄今为止，Tsuji–Trost烯丙基化反应尚未在活细胞中成功实现，体内应用仍然未能达成，这主要源于传统有机化学与生物体系复杂水环境之间的预设不兼容性。尽管如此，过去二十年中该领域已取得显著进展。在水介质中成功执行Tsuji–Trost反应需要仔细考量多个关键因素，包括催化剂、配体、离去基团和亲核试剂的选择，以及水对反应活性和选择性的影响。本综述重点介绍了生物相容性钯催化Tsuji–Trost型反应的最新进展，特别关注在水相环境和生命系统中进行的脱保护与烯丙基化反应。预计在不久的将来，体内Tsuji–Trost烯丙基化将得到进一步发展。

Graphical Abstract

本综述探讨了生物相容性Tsuji–Trost型反应的最新进展，重点聚焦于机理见解以及从传统实验台方案向生物学应用的转变。

钯（Pd）催化的Tsuji–Trost反应作为经典有机转化反应，在复杂生物体系中的应用长期受限于其与水生环境的内在矛盾。传统认知中，水会淬灭有机金属中间体、催化活性物种，并引发副反应，导致传统均相催化体系在生理条件下迅速失活。然而，随着生物正交化学概念的深化，研究者开始重新审视钯化学在生命科学中的潜力。

要实现Tsuji–Trost反应从试管到细胞的跨越，需系统优化催化系统各组件。催化剂形态的选择尤为关键：早期研究多采用可溶性钯配合物，但其细胞毒性高、稳定性差；近年来，纳米钯催化剂（Pd nanoparticles）和固定化钯材料因可调控释放活性钯物种、降低毒性而备受关注。配体设计同样至关重要，水溶性膦配体（如TPPTS）和非膦配体（如N-杂环卡宾）可显著提高钯催化剂在水中的溶解性和催化效率，同时增强对亲核试剂的区域与立体选择性控制。

另一方面，底物设计也需兼顾反应活性与生物相容性。离去基团（如碳酸酯、醚类、羧酸酯）必须在温和条件下活化，且其副产物对细胞无显著干扰；亲核试剂则需在生理pH与水环境中保持稳定，并具备足够的亲核性。典型例子包括酚类、胺类、β-二酮烯醇盐及硫醇类亲核试剂，它们在脱保护反应及C–O、C–N、C–S键构建中表现出良好潜力。

尽管体外水相Tsuji–Trost反应已取得系列突破，但其在活细胞内的实施仍面临多重障碍：细胞内谷胱甘肽等生物硫醇可毒化钯催化剂；氯离子等阴离子可能引发催化剂沉淀；细胞器区室化与膜结构限制反应物传输。目前，研究多集中于外源添加钯催化剂与底物的体外细胞模型，真正意义上的细胞内原位催化仍处于探索阶段。

展望未来，开发细胞原位激活的预催化剂（pre-catalyst）、利用基因编码标签引导钯定位、发展双催化系统耦合生物内源反应，将是推动Tsuji–Trost反应走向活体应用的关键方向。该技术的成熟有望为化学生物学提供新型蛋白质修饰、药物靶向释放及生物传感工具，最终实现在体水平精准调控生命过程。