基于固定化SERT亲和色谱从香附子中筛选新型天然SSRI抗抑郁剂α-cyperone及其机制研究

本研究针对抗抑郁药物开发需求，开发了基于非天然氨基酸编码和硫醇-烯点击化学的固定化5-羟色胺转运体(SERT)亲和色谱平台，成功从香附子(Cyperus rotundus)中筛选出高亲和力SERT抑制剂α-cyperone（结合常数6.97×104 M?1），体内实验证实其通过抑制SERT重摄取功能升高突触5-HT和NE浓度，显著改善CUMS模型小鼠抑郁样行为，为天然产物靶向药物筛选提供了创新方法学。

　　

通过基因编码非天然氨基酸(UAAs)与"硫醇-烯"点击化学反应，研究团队成功构建了具有优异特异性和稳定性的固定化血清素转运体(SERT)色谱平台。该技术实现了配体-受体相互作用的精准分析，其亲和力排序结果与传统放射免疫分析法高度一致。利用该平台，研究人员从香附子(Cyperus rotundus)中鉴定出萜类化合物α-cyperone作为强效SERT抑制剂，该分子展现高达6.97×10⁴ M^?1的结合亲和力和良好的类药特性。在慢性不可预见性温和应激(CUMS)小鼠模型中，α-cyperone通过特异性抑制SERT重摄取功能，显著提升突触间隙5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)浓度，有效缓解抑郁样行为。该研究不仅发现了一种具有开发潜力的天然SSRI先导化合物，更建立了可广泛应用于各类蛋白质的固定化技术体系，为天然产物中靶向治疗药物的高通量筛选提供了创新方法学平台。