中年植物性饮食比例与澳大利亚女性晚年认知健康的关联：来自女性健康老龄化项目(WHAP)的纵向研究

本期推荐一项关于女性认知健康的重要研究。为探究中年植物性食物(PBF)摄入对晚年认知功能的影响，研究人员分析了澳大利亚女性健康老龄化项目(WHAP)中186名女性的数据。研究发现，在未调整模型中，中年PBF摄入比例第三分位组(Q3)的全球认知综合评分(GCCS)显著高于最低分位组(Q1)(B=0.39, p=0.004)，但经过完全调整(包括APOE ε4状态等混杂因素)后，这种关联不再显著(p=0.059)。研究表明，虽然植物性饮食可能对认知健康有益，但这种关联可能受到遗传因素(如APOE ε4等位基因)和样本量的影响。该研究强调了在评估饮食与认知关系时考虑遗传因素的重要性，为制定针对女性认知衰退的个性化营养干预策略提供了重要见解。

　　

随着全球老龄化进程加速，痴呆症已成为重大公共卫生挑战。目前全球约有5500万人罹患痴呆，相关费用在2019年已高达1.3万亿美元，预计到2030年将攀升至2.8万亿美元。更令人担忧的是，女性患阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的风险是男性的两倍，这与更年期激素变化等多种因素密切相关。然而，目前针对女性设计的定制化干预措施研究仍然有限。

在寻找应对策略时，饮食干预显示出巨大潜力。地中海饮食(Mediterranean diet, MD)、防治高血压饮食法(Dietary approach to stop hypertension, DASH)和延缓神经退行性病变的地中海-DASH混合饮食(Mediterranean-DASH intervention for neurodegenerative delay, MIND)等膳食模式已被证明与更好的认知表现和较慢的认知衰退相关。这些饮食模式的共同特点是强调蔬菜、水果、坚果和全谷物的高消费，同时限制动物产品和加工食品。

然而，植物性食物(plant-based food, PBF)比例越高是否意味着对认知的长期益处越大，目前仍存在争议。纯素食研究未能充分证明植物独占饮食对认知健康的有益影响，而针对特定植物食物类别(如水果和蔬菜)的研究则显示出积极结果。此外，年龄相关认知疾病具有长期前驱期的特点，从中年到老年的纵向研究对于制定早期有效干预措施至关重要，但现有证据主要来自基线年龄大于65岁的人群研究。

为此，研究人员开展了一项针对澳大利亚女性的纵向研究，探讨中年时期日常饮食中植物性食物比例与晚年认知健康之间的关联，研究结果发表在《European Journal of Nutrition》。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：研究数据来源于澳大利亚女性健康老龄化项目(Women's Healthy Ageing Project, WHAP)，这是一个始于1990/1991年的纵向队列研究；膳食评估采用流行病学研究膳食问卷第二版(Dietary questionnaire for epidemiological studies version 2, DQES v2)，该问卷包含74种食物项，可计算54种植物和植物源性食物的每日摄入量；认知功能评估使用计算机化Cogstate电池测试，涵盖记忆、执行功能、语言、处理速度和视觉空间五个认知域，最终计算全球认知综合评分(Global cognitive composite score, GCCS)；统计分析采用线性回归模型，包括未调整模型、部分调整模型(调整年龄、教育程度和能量摄入)和完全调整模型(额外调整BMI、体力活动、吸烟状况和APOE ε4等位基因状态)。

参与者特征

研究纳入186名在1998年(基线，52-63岁)完成膳食评估并在2012年(随访，66-77岁)完成认知评估的女性。根据基线时日常饮食中PBF比例(19.6%-78.7%)将参与者分为四个等分位组。四组间在所有特征标准上均无显著差异。值得注意的是，四组的平均BMI均处于超重范围(25-29.9 kg/m2)，而参与者的平均每日能量摄入低于澳大利亚统计局类似时间点调查的一般女性人群(6370-8370 kJ)。

中年PBF消费(1998年)与晚年GCCS(2012年)的关联

四个PBF比例分位组的晚年平均GCCS如图1所示。第一分位组(Q1)的平均得分最低，而第三分位组(Q3)得分最高，两组间差异显著(p=0.004)。值得注意的是，平均GCCS从Q1到Q3呈上升趋势，随后在Q4略有下降。

在未调整模型(N=186)中，PBF比例是GCCS的显著预测因子(p=0.034)。具体而言，与Q1相比，Q3的GCCS显著更高(B=0.39, 95% CI[0.13;0.66], p=0.004)。其他PBF分位组与参考组无显著差异。

在包含年龄、教育程度和能量摄入作为协变量的部分调整模型(N=186)中，整体关联仍然显著(p=0.017)。PBF消费Q1和Q3之间的显著差异持续存在(B=0.34, 95% CI[0.08;0.61]; p=0.012)。此外，教育程度也成为GCCS的显著预测因子(B=0.24, 95% CI[0.05;0.44]; p=0.013)。

在完全调整模型(调整年龄、教育程度、BMI、能量摄入、体力活动、吸烟状况和APOE ε4状态)中，由于对几个协变量(BMI、体力活动、吸烟状况和APOE ε4状态)的缺失数据采用完整病例处理，样本量减少至165名参与者。该模型边缘不显著(p=0.059)。PBF Q3与Q1之间的对比不再显著(B=0.25, 95% CI[-0.02;0.51], p=0.07)。值得注意的是，APOE ε4状态成为GCCS的显著预测因子(B=-0.25, 95% CI[-0.45;-0.04], p=0.02)。

APOE ε4等位基因状态对中年PBF消费(1998年)与晚年GCCS(2012年)关联的影响

由于APOE ε4状态在完全调整线性回归模型中是一个显著预测因子，研究人员按APOE ε4等位基因的存在对队列进行了分层分析。共有129名参与者是APOE ε4非携带者(APOE ε4(-))，49名是APOE ε4携带者(APOE ε4(+))。

APOE ε4非携带者四个PBF比例分位组的平均GCCS差异不显著(p=0.137)，而APOE ε4携带者的差异显著(p=0.047)。在未调整模型中，中年PBF消费显著预测了这个亚组内的晚年GCCS(p=0.047)。具体而言，所有PBF比例分位组的GCCS均显著高于Q1。由于该组的样本量较小(N=49)，为保持统计效力，仅在调整模型中纳入了年龄、教育程度和能量摄入作为协变量。该模型未能达到预测GCCS的整体统计显著性(p=0.16)；然而，值得注意的是，Q1和Q3之间的差异仍然具有统计学意义(B=0.67, 95% CI[0.02;1.32]; p=0.04)。

从中年(1998年)到晚年(2012年)PBF消费变化与晚年(2012年)GCCS的关联

在186名参与者中，有167名在2012年有膳食数据可用于进行此项分析。总体而言，所调查的队列从中年(1998年)到晚年(2012年)日常饮食中的PBF比例有所下降。通过简单线性回归分析调查了这种PBF百分比变化与晚年(2012年)GCCS之间的关系。未发现统计学显著关联(B=-0.01, 95% CI[-0.82;0.8]; p=0.98)。为确保异常值不影响结果，进行了额外分析。个案诊断识别出7个±2SD的异常值，因此排除了这7个案例。然而，PBF比例14年变化与GCCS之间的关系仍然不显著。

本研究探讨了中年植物性食物消费比例与晚年认知表现之间的纵向关联。在未调整和部分调整模型中，中年日常饮食中较高的PBF比例与晚年较高的GCCS相关。然而，经过完全调整后，PBF与认知的关联不再具有统计学显著性。

在未调整模型和利用完整样本量(N=186)的部分调整模型中，中年PBF比例与晚年GCCS之间存在统计学显著关联。在这两个模型中，PBF消费第三分位组(Q3)的个体的GCCS显著高于最低分位组(Q1)。PBF Q3(而非Q4，即最高PBF消费组)与Q1在这些模型中持续显著对比，表明PBF与认知之间可能存在非线性关系。事实上，其他研究也报告了类似结果。例如，Morris等人的研究报道，蔬菜消费第四五分位组(2.8份/天)的认知衰退比第五五分位组(4.1份/天)更慢。Kang等人研究了一个年龄较大的全女性队列，同样报告参与者认知得分的最显著差异出现在十字花科蔬菜消费的第四五分位组。

然而，在完全调整模型中，PBF-认知关系减弱(p=0.059，Q1-Q3对比p=0.07)。这种变化可能归因于几个因素。首先，由于样本量减少，该模型的统计效力降低。从完整样本量模型到该模型的效应大小和显著性水平的变化反映了小样本量对检测PBF对认知真实效应能力的重要影响。先前的综述文章也报告了纵向队列研究在调查饮食长期影响时的类似限制。另一个可能影响这种PBF-认知关联变化的因素是APOE ε4等位基因状态的混杂效应。调整APOE ε4(一个公认的认知衰退遗传风险因素)后，PBF消费与认知之间的关联不再显著，表明初始模型可能受到残留混杂的影响。

一些先前的观察性研究也未发现坚持植物性饮食与老年人认知健康之间存在显著关联。在本研究中，PBF与认知之间的弱关联可以通过几个原因解释。首先，本研究中的植物食物考虑了参与者实际消费的总植物性食物，因此不健康PBF(如罐头水果)的存在可能掩盖了健康PBF(如新鲜水果和蔬菜)的一些有益效应。这些发现证明了研究饮食质量与数量对于制定适合特定人群需求(尤其是高龄女性等高风险人群)的干预措施的重要性。此外，PBF与认知之间的非线性关系(最高PBF消费分位组Q4的认知得分低于第三分位组)可能表明存在一个对认知健康最佳的PBF比例。即使Q4的饮食不是完全植物性的(即纯素饮食)，他们可能面临几种支持大脑健康所必需的必需营养素(如维生素B₁₂)的可用性较低的问题，我们主要从动物产品中获取维生素B₁₂。维生素B₁₂是控制同型半胱氨酸水平的重要维生素，同型半胱氨酸是更好认知表现的重要因素。

此外，文献显示关于哪些认知领域最受植物主导饮食模式影响的结果不一，因此本研究仅分析整体认知功能可能掩盖了PBF对某些认知领域的影响。几项研究发现，不同植物食物和这些食物中存在的植物化学物质可能在不同水平上影响每个认知领域。此外，在绝经后女性中，不仅是雌激素水平的变化，还有血管舒缩症状(vasomotor symptoms, VMS)，如潮热和夜汗，已被证明对大脑健康和晚年认知表现变化有重要影响。含有植物雌激素和异黄酮(如大豆)的植物食物已被报告可增加雌二醇并在管理VMS方面带来有益效应，这反过来可能有助于保护绝经后女性的认知健康。因此，对这些特定植物食物的进一步研究可大大有助于理解女性大脑如何老化以及为这一特定人群制定定制干预措施。

由于APOE ε4在完全调整模型中显著(B=-0.25, 95% CI[-0.45;-0.04]; p=0.02)，研究人员按携带者状态对队列进行了分层。发现PBF消费的影响仅在APOE ε4(+)组中显著。这可能归因于APOE ε4等位基因与其异构体(APOE ε2和ε3)相比，是一种效果较差的胆固醇转运蛋白，导致血浆胆固醇和低密度脂蛋白升高，并参与胆固醇稳态的失调。因此，APOE ε4携带者中涉及神经元损伤机制的脂质相关通路受到影响，使他们对膳食脂质更敏感。植物性饮食通常饱和脂肪和膳食胆固醇含量较低，有助于调节胆固醇水平和改善APOE ε4携带者的脂质谱，从而为这些个体带来更多益处。Gardener等人也报告了类似发现，他们发现坚持地中海饮食与APOE ε4携带者比非携带者更好的认知表现之间存在更显著的关联。尽管调整了年龄、教育程度和能量摄入的模型不显著，但PBF Q3与Q1对GCCS的对比仍然具有统计学意义(B=0.67, 95% CI[0.02;1.32]; p=0.04)。这种持续存在的关联，即使在小样本量(N=49)的有限统计效力下，也进一步支持了PBF为APOE ε4携带者带来的更明显益处。这些结果可能有助于制定针对APOE ε4携带者，尤其是女性携带者的干预措施，因为携带APOE ε4等位基因的女性由于更大的代谢低下和脑萎缩，被认为比男性对应者更可能患AD。

参与者PBF比例的变化可能以某种方式反映参与者饮食随时间变化的健康程度。在WHAP的这个队列中，参与者在14年间显示出PBF消费的总体下降。该队列饮食的变化已由Hill等人在研究中进行了更详细的讨论。他们的研究检查了WHAP队列相同时期(1998-2012)的营养变化。表明参与者的饮食转向更差，这通过几个指数的变化得到证明，如膳食炎症指数(Dietary Inflammatory Index, DII)增加、MD坚持得分降低以及脂肪提供的能量增加。Hill及其同事假设了WHAP队列饮食变化的可能原因可能是年龄相关能量需求、婚姻状况和参与者社会参与度的变化。

本研究未发现14年间PBF比例变化与这些参与者晚年认知之间的任何关联。这可能由于几个原因。首先，由于缺乏对参与者饮食习惯的中间评估，他们的饮食变化如何在此期间进展未知。因此，他们的饮食变化是发生在接近随访时间点还是接近基线时间点不清楚，因此饮食的长期影响可能被掩盖。还应承认，认知结果可能受到此分析中未测量的其他因素的影响，如整体饮食质量或参与者的基线认知表现。

本研究的优势包括使用来自WHAP研究的全女性队列的纵向数据，该研究采用经过验证的膳食评估和认知评估措施。同一女性队列从中年过渡到老年的长期随访时间使得能够调查某些风险因素对晚年认知的影响，解决了年龄相关认知健康问题的长期前驱期性质。然而，由于本研究关注这个年龄框架的女性，发现不能推广到澳大利亚女性的其他年龄组。由于饮食习惯往往随时间变化，也很难比较这个队列与相同时期同年龄一般人群的饮食习惯。与澳大利亚统计局1995年的一项膳食调查相比，本研究的参与者水果和蔬菜(fruits and vegetables, FV)摄入量略高，谷物摄入量低于调查的女性组。然而，全国调查包括18岁及以上所有女性的数据，而这个队列年龄为52至63岁，且大部分为白种人。尽管如此，所调查队列中PBF比例的广泛范围使得能够对PBF消费的不同水平进行广泛比较。

本研究存在几个重要限制，主要是小样本量。完全调整模型中样本量从186减少到165显著限制了统计效力，影响了检测PBF消费对认知健康潜在但微妙效应的能力。此外，由于缺失数据而进行的完整病例分析可能引入了选择偏倚。因此，调整模型中的不显著发现应谨慎解释，因为更大的样本量可能产生不同的结果。

本研究还受到与饮食和自我报告问卷研究相关的常见限制。一些食物摄入可能被低估或高估。此外，膳食问卷不可能包括每个参与者消费的所有PBF。因此，它可能错过了一些已被证明对支持认知健康重要的PBF，如咖啡和橄榄油，这可能给本研究留下空白。本研究的另一个限制是未将参与者的社会经济因素纳入分析。来自不同社会经济地位的人由于不同的可及性和经济自由可能在食物选择上表现出显著差异。

本研究调查了一组社区居住的澳大利亚女性中年植物性食物消费与晚年认知之间的关联。在这个队列中，中年PBF比例在未调整和部分调整模型中与更好的晚年认知表现相关，但这种关联在完全调整混杂因素(尤其是APOE ε4状态)后减弱(p=0.059)。样本 attrition 导致的统计效力降低和APOE ε4的混杂可能 underlie 这种减弱。我们的发现强调了迫切需要更大样本量的前瞻性队列研究来调查膳食模式与长期认知健康之间的独立关联，因为饮食对认知的真实效应可能微妙难以检测。此外，PBF可能对不同的认知领域有不同的影响，因此本研究的发现支持通过分别查看与每个认知领域相关的认知测试来进一步研究认知表现。本研究查看了饮食中的植物性成分，但未评估这些食物的加工水平或质量，这需要进一步研究这些细节以更全面地理解PBF对认知的影响。尽管存在限制，我们的发现有助于增长对饮食与认知关系的整体理解。未来的调查应明确检查PBF消费与遗传风险因素(如APOE ε4等位基因状态)之间相互作用效应的可能性，以更全面地了解它们在认知老化中复杂的相互作用。我们还强调了对年龄相关认知健康疾病早期干预的重要性，尤其是在我们人群中的高风险群体——过渡到更年期的女性。