日本社区成年人血浆25-羟基维生素D浓度、维生素D缺乏与死亡率关联的队列研究：季节和性别分层分析揭示风险阈值差异

本研究针对维生素D缺乏与全因死亡率关联中风险阈值不一致的问题，通过一项为期11年的日本社区队列研究（n=8,285），发现经季节和性别分层后的血浆25(OH)D最低五分位组（中位数28.2 nmol/L）死亡率风险显著升高（HR=1.46）。研究首次证实粗浓度评估可能高估风险阈值约10 nmol/L，为亚洲人群维生素D临床指南制定提供了重要流行病学证据。

　　

维生素D被称为"阳光维生素"，在人体健康中扮演着多重关键角色。它不仅调节钙磷代谢、维持骨骼健康，还参与细胞增殖分化、免疫调节和心血管保护等重要生理过程。血液中的25-羟基维生素D(25(OH)D)浓度被公认为评估维生素D营养状况的最佳生物标志物。然而全球范围内维生素D缺乏问题相当普遍，当采用<50 nmol/L的临界标准时，欧美国家有24%-40%的人群存在维生素D缺乏，而某些人群的缺乏率可能更高。

更令人担忧的是，大量研究表明维生素D缺乏与全因死亡率增加存在显著关联，但这种关联的具体风险阈值一直存在争议。早期meta分析认为<75 nmol/L的25(OH)D浓度会增加死亡风险，但近年来的研究提出了从35到65 nmol/L不等的各种阈值。这种差异可能源于地区、人口特征、生活方式、环境因素和种族等多种因素的影响。

其中两个特别重要的影响因素常常被忽视：季节变异和性别差异。由于阳光照射的周年变化，血液25(OH)D浓度通常夏季最高、冬季最低。同时，性别差异也十分显著，日本研究显示女性维生素D缺乏率约为男性的两倍。传统的统计调整方法可能无法完全消除这些因素对风险阈值估计的影响。

为了解决这一问题，日本新泻大学的研究团队开展了村上维生素D队列研究，成果发表在《British Journal of Nutrition》上。研究人员设计了一项为期11年的前瞻性队列研究，最终纳入8,285名40-74岁的日本社区成年人。研究采用化学发光免疫分析法(CLIA)测定基线血浆25(OH)D浓度，创新性地按季节和性别分层将参与者分为五分位组，并与传统的粗五分位分组进行比较，主要终点为全因死亡率。

研究的关键技术方法包括：基于日本公共卫生中心前瞻性研究体力活动问卷(JPHC-PAQ)的体力活动评估，计算代谢当量任务(MET)指数；使用DiaSorin公司的Liaison? 25OH Vitamin D Total Assay进行血浆25(OH)D浓度测量；通过日本基本居民登记法和家庭登记法获取死亡和迁移数据；采用Cox比例风险模型计算风险比(HR)，并绘制立方样条曲线分析浓度-死亡率关系。

参与者特征：研究人群平均年龄59.9岁(SD=9.1)，平均25(OH)D浓度为50.1 nmol/L(SD=18.1)。按季节和性别分层的五分位分析显示，较高的五分位与年龄较大、体力活动较多、已婚、从事体力工作、当前饮酒者和有高血压病史显著相关，而与教育水平和当前吸烟呈负相关。

全因死亡率与25(OH)D浓度的关联：较低的季节和性别分层五分位与较高的死亡率风险相关(P for trend=0.0015)，第一五分位(中位数28.2 nmol/L)的调整后HR为1.46(95% CI, 1.13-1.88)。使用粗五分位时，整体关联相似(P for trend=0.0027)，第一(中位数28.0 nmol/L)和第二五分位(中位数39.7 nmol/L)的HR较高(分别为1.40和1.38)。风险阈值差异估计约为10 nmol/L。

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性别分层分析：在男性中，较低的季节和性别分层五分位与较高的死亡率风险相关(P for trend=0.0222)，第一五分位的HR为1.38(95% CI, 1.02-1.88)。女性的关联趋势与男性相似但不显著。使用粗五分位时，男性中较低的五分位与较高的死亡率风险相关(P for trend=0.0183)，第二五分位的HR为1.48(95% CI, 1.10-1.99)。女性中，较低的粗五分位与死亡率风险边际相关(P for trend=0.0579)，第一五分位的HR为1.71(95% CI, 1.02-2.88)。

季节分层分析：在血浆25(OH)D浓度较低的季节，季节和性别分层25(OH)D五分位与死亡率呈剂量依赖关系(调整后HR=1.55, P for trend=0.0034)，而在浓度较高的季节则无此关联(调整后HR=1.31, P for trend=0.2588)。

死因特异性分析：25(OH)D浓度与癌症死亡率(调整后P for trend=0.0170)和其他原因死亡率(调整后P for trend=0.0257)呈负相关，第一五分位对癌症的HR为1.67(95% CI, 1.11-2.50)。与心血管和脑血管疾病死亡率无显著关联(P for trend=0.8891)。

研究结论表明，血液25(OH)D浓度与日本中老年人的全因死亡率呈负相关。基于季节和性别分层分组，维生素D缺乏相关的死亡率风险阈值在28.2-39.4 nmol/L之间，且无性别差异。使用粗血液25(OH)D浓度可能会调节维生素D缺乏相关死亡率的估计风险阈值，导致约10 nmol/L的高估，尤其在男性中更为明显。

讨论部分强调，这是首次在日本基于人群的队列中报道血液25(OH)D浓度与死亡率的负相关关系。与以往研究相比，本研究估计的阈值处于中等或较低水平，这可能部分归因于25(OH)D组与心血管和脑血管疾病死亡率之间无关联，反映了日本心血管疾病死亡率较低的特点。

研究的重要优势包括大样本量和创新性的季节性别分层方法，表明仅依靠统计调整可能不足以完全控制季节和性别等关键混杂因素的影响。局限性包括基线单次测量25(OH)D浓度、未评估所有潜在混杂因素、CLIA方法可能低估维生素D水平约10%，以及血液收集多在非冬季进行可能导致的错误分类。

这些发现对临床实践和公共卫生政策具有重要意义，提示在评估维生素D状况和制定相关指南时，需要考虑季节和性别因素的特殊影响，特别是在像日本这样季节性变化明显且性别差异显著的人群中。未来研究应进一步探讨血液25(OH)D浓度与死亡率关联的阈值是否因季节而异，为个性化维生素D补充建议提供更精确的科学依据。