Science：靶向关键的蛋白质相互作用，癌症治疗取得突破

　　

弗朗西斯·克里克研究所和Vividion Therapeutics公司的研究人员近日鉴定出一些化合物，能够精确阻断主要致癌基因RAS与肿瘤生长关键通路之间的相互作用。 

目前，这些药物已进入人体临床试验阶段。若证实其安全有效，它们可用来治疗多种不同类型的癌症，同时避免对健康细胞产生影响。 

这项研究成果于10月9日发表在《Science》杂志上。

负责启动细胞生长通路的RAS基因在约五分之一的癌症中发生突变。该基因的突变版本将RAS蛋白锁定在激活状态，指示癌细胞继续生长并持续分裂。 

然而，完全阻断RAS蛋白或其控制的酶的活性可能会引发副作用，因为这些生长通路对健康细胞同样重要。例如，与RAS相互作用的PI3K酶也与胰岛素相互作用并调控血糖水平，因此阻断它会导致高血糖。 

在这项研究中 ，研究团队通过化学筛选和生物实验来寻找可阻断RAS与PI3K之间相互作用的化合物，前提是不影响健康细胞。 

Vividion Therapeutics公司的科学家们发现了一系列小分子化合物，它们能不可逆地附着在PI3K表面，RAS结合位点附近。之后，他们利用克里克研究人员开发的检测方法发现，这些化合物阻止了PI3K与RAS结合，但仍然允许PI3K与其他分子相互作用。 

研究人员在携带RAS突变的肺癌小鼠模型上测试了其中一种化合物，发现这种疗法可以抑制肿瘤生长。重要的是，他们发现小鼠未出现高血糖的迹象。

随后，他们将这种新的候选药物与一到两种同样靶向RAS通路的药物联合使用。测试结果表明，与单独用药相比，这种联合治疗能够实现更强效且更持久的肿瘤抑制效果。

最后，研究人员还在携带HER2基因突变的癌症小鼠上测试了该候选药物。HER2基因在乳腺癌中经常过度表达，而HER2蛋白也与PI3K相互作用。他们观察到了类似的肿瘤生长抑制作用，令人惊讶的是，这种作用与RAS无关，这表明候选药物也许能够阻止更多类型肿瘤的生长。 

目前，该药物已进入人体临床试验阶段，以测试其对同时携带RAS和HER2突变的患者的安全性和副作用。该试验还将评估这种潜在疗法与其他靶向RAS的药物联用是否更有效。 

共同通讯作者、弗朗西斯·克里克研究所的Julian Downward表示：“考虑到RAS基因在多种癌症中发生突变，多年来我们一直在探索如何阻断其与细胞生长通路的相互作用，但副作用阻碍了治疗方法的开发。” 

“通过精准靶向PI3K与RAS的相互作用，我们的合作成功突破了这一瓶颈，同时确保PI3K能够与其他靶点自由结合。看到这些临床试验的启动，我们感到兴奋不已，这凸显了化学和生物学研究在协助癌症患者方面的巨大潜力。”