芳香酮杂芳环交换新策略：Claisen/retro-Claisen机制实现高效分子编辑

本研究针对芳香环一步转化杂芳环（heteroaromatic swapping）的合成难题，开发了基于Claisen/retro-Claisen机制的新策略。通过芳香酮与杂芳酯的反应，实现了广谱底物的选择性芳环交换，成功将生物活性芳香酮高效转化为杂芳酮，为药物研发提供了强大的分子编辑工具。

　　

在药物化学领域，芳香环和杂芳环是构成生物活性分子的核心结构单元。将芳香环替换为杂芳环（如含氮杂环）能够显著改变化合物的脂溶性（lipophilicity），进而改善其水溶性、代谢稳定性和药代动力学性质。这种被称为"杂芳环交换"（heteroaromatic swapping）的策略虽具有重要价值，但实现一步、通用且高效的芳香环到杂芳环的转化仍面临巨大挑战。现有方法如骨架编辑（skeletal editing）和过渡金属催化的芳环交换反应存在底物范围有限、效率不高等问题。特别是芳香酮类化合物，作为重要的合成中间体和药物结构 motif，其杂芳环衍生物的合成通常需要多步反应，效率低下。

针对这一难题，早稻田大学应用化学系的Junichiro Yamaguchi教授团队开发了一种通过Claisen/retro-Claisen机制实现杂芳环交换的创新策略。研究人员利用杂芳酯与芳香酮反应，通过形成二酮中间体并发生选择性retro-Claisen反应，成功实现了芳香环与杂芳环的高效交换。该方法具有广泛的底物适用性，能够以优异收率将生物活性芳香酮转化为其杂芳环类似物，为药物研发提供了强大的分子编辑工具。这项重要研究成果发表在《Nature Communications》期刊上。

本研究主要采用以下关键技术方法：Claisen/retro-Claisen反应体系优化、底物范围系统性考察、反应机理实验验证（包括同位素标记、时间进程NMR分析）、理论计算研究（DFT和DLPNO-CCSD(T)计算）、以及生物活性分子后期功能化应用研究。

反应条件与底物范围

研究人员首先以芳香酮1a与吡啶甲酸甲酯(2A)为模型反应，在NaH/THF条件下优化得到最佳反应条件（60°C, 6小时），以91%收率获得目标吡啶基酮3aA。研究表明该反应对杂芳酯具有广泛适用性，吡啶位置异构体(2B, 2C)及其他六元氮杂环（嘧啶、吡嗪、哒嗪）酯均能良好反应，并表现出优异的官能团耐受性，可兼容卤素、酯基、三氟甲基和烷氧基等基团。五元杂芳环酯（呋喃、噻吩及各种唑类）也能以良好收率得到目标产物。

机理研究

通过系统性机理实验，研究人员发现反应成功需要三个关键条件：酮组分需具有电子中性或富电子芳环，而酯组分需具有缺电子芳环；酮的α位必须有取代基；反应中从未检测到预期的1,3-二酮中间体。同位素标记实验和时间进程NMR分析表明，二酮中间体具有高反应性并快速发生retro-Claisen反应。理论计算显示，酯2的电负性指数(ω=2.00 eV)高于酯4(1.80 eV)，而烯醇化物1的亲核性指数(N=4.56 eV)高于烯醇化物3(4.51 eV)，这些电子性质差异导致逆反应被抑制，最终产物得以优先积累。

杂芳环交换的应用

该方法在复杂药物分子和天然产物衍生物中展现出卓越的应用价值。研究人员成功将卤哌啶醇（haloperidol）的芳环替换为吡啶环，以92%收率克级规模制备了3xA，并通过X射线晶体学确认了结构。其他药物分子如氟阿尼松（fluanisone）等也能与各种杂芳酯高效反应。特别值得注意的是，该方法可直接在API分子上进行苯环-杂芳环交换，并进一步转化为全杂芳环支架（如喹啉、三唑衍生物）。使用¹⁵N标记的吡啶酯与氮哌酮（azaperone）反应，可高效合成¹⁵N标记化合物8。

该研究还开发了两步转化策略：先将苯环转化为杂芳环，再通过retro-Claisen反应转化为电子性质不同的富电子芳环。如氟阿尼松(1y)先转化为吡啶基酮3yA，再与苯甲酰氰和NaOH处理，以73%收率得到苯基酮11a。使用苯甲酰苯并三唑等试剂也能实现高效转化，甚至能直接合成富电子芳环（如对甲氧基苯基）。

这项研究开发的杂芳环交换策略通过巧妙的Claisen/retro-Claisen机制，成功解决了芳香酮一步转化为杂芳酮的长期挑战。该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、反应条件温和、产率高等优点，特别适用于生物活性分子的后期功能化修饰。研究不仅提供了详细的机理见解，还展示了在复杂药物分子中的成功应用，为药物化学家提供了强大的分子编辑工具，有望显著加速新药研发进程。该工作的创新性和实用性使其成为合成化学和药物化学领域的重要突破。