Science：裸鼹鼠长寿的秘诀——增强DNA修复

研究人员报告称，裸鼹鼠超长寿命的秘诀可能在于仅仅四种氨基酸的细微变化。一项新研究表明，cGAS（先天免疫系统中的一种酶，能够感知DNA并触发免疫反应）的进化突变可能增强动物修复衰老相关基因损伤的能力，而在其他物种中，例如小鼠和人类，cGAS会抑制DNA修复。裸鼹鼠（学名Heterocephalus glaber）虽然外表布满皱纹且不起眼，但却是一种极其长寿的啮齿动物，其最大寿命接近40年，大约是体型相似物种的10倍。此外，它们的基因组成与人类的相似性令人惊讶地高于与小鼠的相似性，这使得它们成为研究其长寿分子机制的宝贵模型。长寿的一个关键因素是基因组稳定性。然而，人们对裸鼹鼠维持DNA完整性的方式，尤其是通过修复机制的方式，仍然知之甚少。同源重组 (HR) 是一条关键的 DNA 修复途径，HR 缺陷与过早衰老相关。在人类和小鼠中，DNA 传感器 cGAS（环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶）可抑制 HR 修复，从而可能促进癌症发生并缩短寿命。Yu Chen 和同事研究了 cGAS 是否同样抑制长寿裸鼹鼠的 HR。Chen 等人发现，在裸鼹鼠中，裸鼹鼠 cGAS 中的四种特定氨基酸替换可减少泛素化和降解，使该蛋白质在 DNA 损伤后能够持续更长时间并保持更高的水平。这种丰度的增加增强了与关键修复因子 FANCI 和 RAD50 的相互作用，从而促进了 HR 修复。当裸鼹鼠细胞中的 cGAS 耗尽时，DNA 损伤会累积。作者进一步表明，经基因工程改造表达含有四种裸鼹鼠特异性突变的人类cGAS基因的果蝇比表达未改变的人类cGAS基因的果蝇寿命更长。研究??结果表明，裸鼹鼠cGAS基因中这些特定的进化氨基酸突变不仅增强了DNA修复，还可能直接促成了该物种的超长寿命。John Martinez及其同事在相关的《视角》文章中写道：“Chen等人的研究结果描述了裸鼹鼠cGAS在细胞核中影响寿命的意外作用。我们需要进一步研究来确定cGAS在其他生物体（包括短寿命和长寿命生物体）的细胞核中可能发挥的作用，但答案可能比最初预测的要复杂得多。”

　　

研究人员报告称，裸鼹鼠超长寿命的秘诀可能在于仅仅四种氨基酸的细微变化。一项新研究表明，cGAS（先天免疫系统中的一种酶，能够感知DNA并触发免疫反应）的进化突变可能增强动物修复衰老相关基因损伤的能力，而在其他物种中，例如小鼠和人类，cGAS会抑制DNA修复。

裸鼹鼠（学名：Heterocephalus glaber）虽然外表皱巴巴、不起眼，但却是一种极其长寿的啮齿动物，其最大寿命接近40年，大约是类似体型物种的10倍。此外，它们的基因组成令人惊讶地更接近人类而不是小鼠，这使得它们成为研究其长寿分子机制的宝贵模型。

长寿的一个关键因素是基因组稳定性。然而，人们对裸鼹鼠维持DNA完整性的方式，尤其是通过修复机制的方式，仍然知之甚少。同源重组 (HR) 是一条关键的 DNA 修复途径，其缺陷与过早衰老相关。在人类和小鼠中，DNA 传感器 cGAS（环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶）可以抑制 HR 修复，从而可能促进癌症发生并缩短寿命。 

Yu Chen等人研究了cGAS是否同样抑制长寿裸鼹鼠的HR。他们发现，在裸鼹鼠中，裸鼹鼠cGAS中的四种特异性氨基酸替换会降低泛素化和降解，使该蛋白在DNA损伤后能够持续更长时间并保持更高的水平。这种丰度的增加增强了与关键修复因子FANCI和RAD50的相互作用，从而促进了HR修复。

当裸鼹鼠细胞中的cGAS被耗尽时，DNA损伤会累积。作者进一步表明，经基因工程改造表达含有四种裸鼹鼠特异性突变的人类cGAS的果蝇比表达未改变的人类cGAS的果蝇寿命更长。

这些发现表明，裸鼹鼠cGAS中这些特定的进化氨基酸突变不仅可以增强DNA修复，还可能直接促成了该物种的超长寿命。

John Martinez 及其同事在相关的《视角》文章中写道：“Chen等人的研究结果 揭示了裸鼹鼠细胞核中 cGAS 对寿命影响的意外作用。 我们还需要进一步研究来确定 cGAS 在其他生物体（包括短寿和长寿生物）的细胞核中可能发挥的作用，但答案可能比最初预测的要复杂得多。”