综述：成人阻塞性睡眠呼吸暂停患者循环血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）水平的系统评价、荟萃分析和试验序贯分析：心血管疾病与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的可能联系

本综述系统分析成人阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者循环血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）水平，揭示其作为内皮功能障碍生物标志物的潜力及其与心血管疾病（CVD）的潜在联系。荟萃分析纳入19篇文献（28项研究），证实OSA患者VCAM-1水平显著升高（SMD=1.90, 95% CI: 1.45–2.35, P<0.00001），提示VCAM-1可能是OSA相关系统性炎症和心血管风险的早期监测指标，为开发靶向疗法提供新方向。

　　

摘要

背景与目的

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）是一种以睡眠期间上呼吸道反复阻塞为特征的慢性疾病，与心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）风险显著相关。本研究通过系统评价、荟萃分析和试验序贯分析（Trial Sequential Analysis, TSA），探讨循环血管细胞粘附分子-1（Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1）水平与OSA的关联，旨在揭示其作为内皮功能障碍生物标志物的潜力及其在心血管疾病中的可能作用。

材料与方法

研究检索了截至2025年3月22日的PubMed/Medline、Scopus、Cochrane Library、Web of Science和中国国家知识基础设施（China National Knowledge Infrastructure, CNKI）等数据库。采用标准均数差（Standardized Mean Difference, SMD）和95%置信区间（Confidence Interval, CI）计算效应量，并运用亚组分析、荟萃回归和敏感性分析确保结果稳健性。此外，还进行了发表偏倚检验和试验序贯分析以验证样本量充足性和结果可靠性。

结果

从406条记录中筛选出19篇符合纳入标准的文章（共28项研究）。荟萃分析显示，OSA患者的VCAM-1水平显著高于对照组（SMD=1.90, 95% CI: 1.45–2.35; P<0.00001）。亚组分析一致表明VCAM-1水平升高，且存在种族和OSA严重程度的差异。尽管异质性较高（I²=94%），敏感性分析确认了结果的稳健性。发表偏倚和试验序贯分析提示结果可靠，但需谨慎解读。

结论

VCAM-1有潜力作为OSA的生物标志物，指示与心血管风险相关的系统性炎症和内皮功能障碍。其在早期检测和治疗开发中具有应用前景，但需进一步研究以在不同人群中验证结果，并探索其与OSA相关合并症的联系，以推动创新疗法。

缩写

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  OSA: 阻塞性睡眠呼吸暂停
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  AHI: 呼吸暂停低通气指数（Apnea-Hypopnea Index）
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  VCAM-1: 血管细胞粘附分子-1
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  SMD: 标准化均数差
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  CI: 置信区间
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  PRISMA: 系统评价和荟萃分析优先报告条目
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  TSA: 试验序贯分析
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  RIS: 所需信息量
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  NOS: 纽卡斯尔-渥太华量表

引言

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种慢性疾病，特征为睡眠期间上呼吸道反复阻塞，常伴突发性觉醒伴或不伴氧减饱和。年轻成人中OSA患病率约为16%，但研究间差异可能源于低通气定义、AHI阈值和诊断设备的不同。多导睡眠图作为OSA诊断的金标准，通过评估呼吸暂停低通气指数（AHI）等参数对成人OSA严重程度进行分类：AHI<5次/小时为正常，5–14.9次/小时为轻度，15–29.9次/小时为中度，≥30次/小时为重度。

OSA及其相关疾病的风险可通过干预可改变因素如超重/肥胖、过量饮酒、吸烟、高血压、糖尿病和高脂血症来降低。此外，不可改变的风险因素如颅面结构和肥胖可能导致OSA患病率的差异，尤其在特定人群如亚洲人和非裔美国人中。

OSA与心血管疾病的关系尚未完全阐明，但现有证据主要指向阻塞性睡眠模式相关低氧引起的自主神经、代谢、血流动力学和炎症过程失调。在具有多个心血管风险因素的个体中，风险因素数量与多导睡眠图测得的AHI呈正相关。OSA诱导的低氧应激影响炎症介质，促进加速的动脉粥样硬化形成。细胞粘附分子（Cell Adhesion Molecules, CAMs）如细胞间粘附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1）和VCAM-1可作为预测心血管疾病发生、发展和持续的潜在生物标志物，并可能与OSA患者心血管风险升高相关。

本研究旨在系统评价和量化成人循环VCAM-1水平与OSA的关联。通过全面系统评价、荟萃分析和试验序贯分析，提供关于OSA病例与对照组间VCAM-1水平差异的稳健证据。同时，研究通过探讨VCAM-1作为系统性炎症和内皮功能障碍生物标志物的作用，探索心血管疾病与OSA之间的潜在联系。此研究填补了文献空白，因为此前尚无关于此特定关联的荟萃分析，突出了当前工作的新颖性和重要性。

材料与方法

研究设计

本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。采用PECO模型构建研究问题：在OSA成人（人群）中，其循环血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）水平（暴露）与无OSA成人（对照）相比是否存在关联（比较），以及观察到何种VCAM-1水平差异（结果）？此外，系统评价和荟萃分析未在任何数据库中注册。

文献识别

由第一作者在多个数据库中进行全面文献检索，包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane Library、Web of Science和中国国家知识基础设施（CNKI），涵盖截至2025年3月22日发表的研究，无语言或发表限制。检索策略结合以下术语：（“OSAHS”、“OSA”、“OSAS”、“sleep apnea”、“obstructive sleep apnea”、“obstructive sleep apnea syndrome”、“obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome”或“obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome”）和（“vascular cell adhesion protein”、“vascular cell adhesion molecule”或“VCAM*”）和（“serum”、“plasma”、“blood”或“circulating”）。筛选标题、摘要和全文，并查阅相关文章的参考文献列表以避免遗漏合格研究。所有过程由第二作者独立审查，分歧通过第三作者协商解决。

纳入与排除标准

分析纳入标准定义为：原始人类研究，包含病例和对照组，评估确诊OSA的18岁以上成人病例组和无OSA成人对照组的循环早晨（6–10点）VCAM-1水平。OSA诊断必须经多导睡眠图确认。此外，OSA组参与者需AHI≥5次/小时且无其他系统性疾病，对照组为健康个体且AHI<5次/小时。

排除标准包括：非原始人类研究、数据不完整或无对照组、重复研究、对照组含疾病个体或病例正在接受治疗的研究，以及病例组或对照组样本量少于10人的研究。

数据提取与质量评估

数据提取由两位作者独立进行，分歧通过相互讨论解决。研究质量由一位作者使用纽卡斯尔-渥?太华量表（NOS）工具评估，随后由两位作者独立评价各研究评分，分歧通过讨论解决。

统计分析

使用Review Manager 5.3（RevMan 5.3）软件计算标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI）并进行亚组分析。统计显著性定义为双侧P值<0.05。若存在显著异质性（P_{heterogeneity}<0.10, I²>50%），采用随机效应模型；若无显著异质性，则采用固定效应模型。使用Comprehensive Meta-Analysis version 3.0（CMA 3.0）软件进行荟萃回归分析和敏感性分析，并通过Begg's和Egger's检验评估发表偏倚。双侧P值<0.10表明存在发表偏倚。

为降低荟萃分析中假阳性或假阴性结论的风险，使用TSA软件（版本0.9.5.10 beta）进行试验序贯分析，设定α水平为5%和β水平为80%。若Z曲线穿过所需信息量（RIS），则认为样本量充足。

采用Galbraith（径向）图探索荟萃分析中效应估计的异质性。该图在纵轴显示z统计量（结果除以标准误），横轴显示权重测量。图使用NCSS 2021 version 21.0.2软件生成。

结果

研究筛选

研究筛选过程如图所示。通过数据库检索识别406条记录，无其他来源记录。去除重复后筛选273条记录，其中178条根据标题和摘要排除。评估95篇全文文章资格，排除76篇，原因包括综述、儿科研究、无健康对照组、治疗组、合并症、动物研究、对照组定义不适用（如AHI>5次/小时）、论文/学位论文、组间大小不平衡或重复。最终纳入19篇文章，共28项研究进行系统评价和荟萃分析。

文章特征

纳入研究的核心特征如表所示。研究涵盖多个国家，主要来自亚洲（尤其中国），种族分类主要为亚洲人和白种人。所有研究使用血液样本，多为血清，仅一项使用血浆。样本量差异较大，部分研究包含多个病例组。病例平均年龄从30多岁到70岁以上不等，对照组通常年龄相似但略年轻。体重指数（BMI）在OSA病例中一致高于对照组，提示BMI升高与OSA相关。病例AHI显著更高，对照组AHI<5次/小时，验证了诊断分离。基于方法学评估的质量评分范围6至9分。

汇总分析

荟萃分析汇总结果如图所示。汇总SMD为1.90（95% CI: 1.45至2.35），表明OSA组生物标志物水平显著更高，效应量大。总体效应检验高度显著（Z=8.20, P<0.00001）。但研究间异质性显著（I²=94%, P<0.00001），反映可能存在种族、样本量或OSA严重程度分类差异导致的变异性。

亚组分析

亚组分析显示，所有组别OSA患者VCAM-1水平均显著更高，白种人群、较大样本量（≥100）和重度OSA病例（AHI≥30）研究效应量略高。最大关联见于样本量较大和OSA更严重的研究。但所有亚组均显示高异质性（I²≥91%），表明尽管结果一致提示OSA中VCAM-1升高，研究间存在变异性。

荟萃回归分析

荟萃回归分析评估发表年份、样本量和OSA病例平均AHI对VCAM-1水平效应量的影响。无一变量与效应量显著相关（发表年份P=0.7210，样本量P=0.6206，平均AHI P=0.6837），表明OSA患者与对照组间VCAM-1水平变异性并非由研究年份、参与者数量或OSA严重程度差异显著解释。

径向图

径向图显示数个异常值可能贡献于荟萃分析观察到的高异质性（I²=94%; P<0.05）。尤其研究5为明显异常值，具极高Z值，表明效应量远高于其余研究，提示其可能不成比例地影响总体结果。绿置信带外的其他点也偏离中心趋势线，可能反映研究设计、人群或测量技术差异导致的变异性。这些异常值提示总体异质性由少数极端值研究驱动，敏感性分析或异常值去除有助于评估汇总估计的稳健性。

敏感性分析

去除异常值研究后，OSA病例与对照组VCAM-1水平汇总SMD从1.90（95% CI: 1.45至2.35）降至1.31（95% CI: 0.94至1.68），表明估计效应量减小。尽管关联仍统计显著，提示OSA患者VCAM-1水平升高，但效应量更趋中等。异质性略从I²=94%降至I²=90%，反映适度改善但仍存在显著研究间变异性，表明虽识别异常值贡献于异质性，其他变异性来源持续存在。

发表偏倚

Egger's检验（P<0.001）和Begg's检验（P=0.001）均指示统计显著发表偏倚（P<0.10），提示纳入研究可能受选择性报告或小研究效应影响。这意味着VCAM-1水平升高与OSA间观察到关联可能因偏好发表阳性或显著结果研究而被高估。发表偏倚存在强调需谨慎解读汇总结果，并考虑未来分析中包含未发表或阴性研究。

试验序贯分析

试验序贯分析显示OSA病例与对照组间VCAM-1水平存在显著差异，累积Z曲线越过统计显著性阈值（Z值±2）正值侧。分析表明已收集充足数据，累积Z曲线在429例患者处与RIS线相交，尽管当前样本量略低于此目标（396例）。这些发现强调观察到差异的稳健性，支持OSA病例在VCAM-1水平比较中的优势。

讨论

试验序贯分析证实OSA病例与对照组间循环VCAM-1水平存在显著差异，累积Z曲线越过统计显著性阈值显示稳健证据。观察到差异表明OSA患者VCAM-1水平升高，提示其作为与系统性炎症和内皮功能障碍相关生物标志物的潜在作用。尽管分析收集充足数据且累积Z曲线穿过RIS阈值，样本量略低于此目标（396例）。这些发现强调结果可靠性，并呼吁进一步研究在不同人群中验证结果。未来调查应探索VCAM-1水平纵向变化及其与OSA相关健康并发症的联系。

高血压、心力衰竭、冠状动脉疾病、肺动脉高压、心房颤动和卒中等疾病个体中OSA患病率范围40至80%。OSA主要风险因素包括男性、年老和肥胖，其他风险受种族/民族、家族史和颅面异常影响。

VCAM-1在炎症血管粘附和白细胞跨内皮迁移中起关键作用。它是心血管疾病发展的重要贡献者，证据显示心力衰竭患者粘附分子（包括VCAM-1）水平升高。类似地，另一研究报道冠状动脉血流停滞个体血浆VCAM-1水平更高。

OSA患者与健康个体比较显示OSA组心血管风险评分显著更高，且VCAM-1水平升高与心血管风险增加相关。此观察提示OSA人群存在内皮功能障碍和动脉粥样硬化。此外，循环VCAM-1水平与中国中度至重度OSA成人心血管疾病强相关。这些发现强调OSA患者心血管风险评估对预防不良心血管结局和改善长期健康的重要性。

本荟萃分析证实成人OSA患者循环VCAM-1水平显著高于对照组，确立OSA作为心血管疾病（包括高血压、缺血性心脏病和脑血管事件）的潜在主要风险因素。一种潜在机制是OSAS诱导低氧应激，增加循环炎症介质，最终贡献于心血管病变。这些发现强调OSA与众多不良健康结局间关联，尤其是心血管疾病风险增加。

分析主要局限性：（1）样本量：尽管TSA指示稳健发现，当前396例患者样本量略低于RIS的429例，可能影响结果普适性；（2）人群多样性：纳入研究可能缺乏不同人口统计学（如年龄、性别、种族和地理分布）多样性，限制发现应用于更广人群；（3）潜在偏倚：尽管努力采用Begg's和Egger's检验最小化发表偏倚，偏倚存在无法完全排除；（4）研究变异性：研究方法论、OSA诊断标准和VCAM-1水平测量技术差异可能引入结果异质性；（5）缺乏预注册：尽管研究启动时注册非强制，我们认识到缺乏预注册可能引入潜在偏倚并降低透明度。未来研究将受益于预注册以增强方法学严谨性、可重复性和发现可信度。

结论

结果突出VCAM-1作为OSA病理生理学中生物标志物的潜在作用。OSA患者VCAM-1水平升高可能指示系统性炎症和内皮功能障碍，贡献于心血管并发症。然而，检测到显著发表偏倚，提示观察到效应可能被高估。因此，发现应谨慎解读。需进一步研究更大、更多样人群、纵向设计，并努力包含未发表或阴性结果以验证和完善这些结论。调查VCAM-1与OSA相关合并症联系机制通路也可指导靶向干预开发。

资助

无资助。

作者贡献

概念化：Mohammad Moslem Imani；数据管理：Masoud Sadeghi；形式分析：Masoud Sadeghi；资金获取：Mohammad Moslem Imani, Arya Imani；调查：Arya Imani, Sattar Akbari, Masoud Sadeghi, Annette B. Brühl；方法论：Masoud Sadeghi, Serge Brand；项目管理：Mohammad Moslem Imani；资源：Mohammad Moslem Imani, Masoud Sadeghi；软件：Masoud Sadeghi；监督：Mohammad Moslem Imani；验证：Masoud Sadeghi, Serge Brand；可视化：Sattar Akbari, Annette B. Brühl, Serge Brand；初稿撰写：Masoud Sadeghi, Serge Brand；评审编辑：Mohammad Moslem Imani, Arya Imani, Sattar Akbari, Masoud Sadeghi, Annette B. Brühl, Serge Brand。

数据可用性

本研究中生成或分析的所有数据均包含在此发表文章及其补充信息文件中。