血浆神经酰胺C24:0/C16:0比率可预测射血分数保留型心力衰竭患者的临床结局

本研究针对HFpEF患者预后评估难题，通过检测血浆神经酰胺C24:0/C16:0比率，发现该指标与心血管死亡、全因死亡及心衰再住院风险呈显著负相关，为HFpEF风险分层提供了新型生物标志物。

　　

在全球约6400万心力衰竭患者中，近半数属于射血分数保留型心力衰竭（HFpEF），这种被称为"新兴流行病"的疾病正带来日益严峻的医疗挑战。与传统的心力衰竭不同，HFpEF患者群体具有高度异质性，临床表现多样，使得风险预测变得异常困难。当前临床常用的生物标志物如血浆利钠肽在HFpEF患者中往往水平较低，且受到肥胖、肾脏疾病等多种合并症的影响，其预测价值有限。肌钙蛋白作为预后标志物在HFpEF中的研究则更为缺乏。这种评估手段的不足，导致医生难以准确识别高风险患者并采取针对性干预措施，迫切需要寻找新的生物标志物来改善HFpEF患者的风险管理。

近年来，研究表明血浆神经酰胺（一类复杂的鞘磷脂）可能成为心力衰竭风险预测的重要新型生物标志物。神经酰胺是细胞膜的组成成分，参与细胞信号传导、凋亡、分化、衰老/增殖以及激素和应激反应等多种生物学过程。其中，长链神经酰胺C16:0和极长链神经酰胺C24:0特别受到关注。前期研究发现，在无基线心力衰竭的大型社区人群中，血浆C24:0/C16:0比率与心力衰竭发生风险及全因死亡率呈负相关。然而，这一比率是否能够预测已经确诊的HFpEF患者的临床结局，此前尚不明确。

为了回答这一科学问题，研究人员开展了一项创新性研究，成果发表在《JACC: Advances》上。研究团队假设血浆C24:0/C16:0比率与HFpEF患者的临床结局独立相关，并设计了严谨的研究方案来验证这一假设。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究基于TOPCAT试验（n=419）和SHIP社区队列（n=264）的HFpEF患者数据，采用经过充分验证的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术检测血浆神经酰胺水平，使用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行生存分析，并通过多变量调整排除混杂因素影响。

TOPCAT血浆队列代表整个TOPCAT队列

研究人员首先确认了TOPCAT研究中拥有血浆样本的419名受试者与整个TOPCAT队列的基本特征相似，平均年龄69.34岁，53%为男性，91.9%为白种人，平均体重指数(BMI)为32.7 kg/m²。最常见的合并症包括血脂异常(71.1%)、高血压(94.5%)和冠状动脉疾病。血浆C24:0浓度几乎是C16:0浓度的12倍，平均比值为11.82。

SHIP队列基线特征

SHIP队列包括264名HFpEF患者，平均年龄63.47岁，42%为男性，全部为白种人。与TOPCAT队列类似，最常见的合并症为血脂异常(63.3%)和高血压(84.5%)。血浆神经酰胺浓度与比值与TOPCAT队列相近。

主要结局分析：TOPCAT

研究发现，血浆C24:0/C16:0比值低于中位数的组别发生主要复合终点事件（心血管疾病死亡、心衰住院或心脏骤停中止事件）的数量明显更多（50例 vs 30例）。Kaplan-Meier曲线直观显示，低比值组具有显著更高的风险。Cox比例风险模型证实，在未调整分析中，高C24:0/C16:0浓度组的主要结局风险降低90%；在多变量调整（年龄、性别和国家）分析中，风险降低83%。

首次心衰住院时间：TOPCAT

作为次要终点，首次心衰住院时间的分析显示，血浆C24:0/C16:0比值低于中位数的组别有更多的心衰住院事件（34例 vs 19例）。Cox比例风险模型表明，在未调整分析中，高血浆比值与心衰住院风险降低22%相关；在多变量调整分析中，风险降低15%。

心血管疾病死亡时间：TOPCAT

心血管疾病死亡的分析显示，低血浆比值组有更多心血管死亡事件（24例 vs 17例），但这一差异未达到统计学显著性。

其他终点：TOPCAT

卒中免费生存时间在低血浆比值组有变差趋势，但未达显著性。心肌梗死免费生存时间在单变量分析中显示低比值组更好，但多变量调整后失去显著性。

主要结局（心血管疾病死亡）分析：SHIP

在SHIP队列中，发现低血浆C24:0/C16:0比值与更高的心血管死亡风险显著相关。多变量分析显示，血浆比值每增加1个标准差，心血管死亡风险降低44%。

全因死亡时间：SHIP

SHIP队列中发现有91例死亡，低血浆比值组死亡更多（58例 vs 33例）。多变量分析表明，血浆比值每增加1个标准差，全因死亡风险降低26%。

其他终点：SHIP

卒中分析显示，血浆比值每增加1个标准差，卒中风险降低48%。心肌梗死分析未发现显著关联。

研究结论与讨论部分指出，这是首次证明血浆C24:0/C16:0浓度与HFpEF患者次级心血管事件独立相关的研究。低C24:0/C16:0浓度与TOPCAT研究主要结局的较高风险独立相关，这主要是由低血浆比值与较高心衰住院风险之间的显著关联所驱动。

尽管在TOPCAT中与心血管死亡的关联在多变量分析中不显著，但在SHIP队列中，低血浆C24:0/C16:0与心血管死亡显著相关。在TOPCAT中，低于中位数的血浆比值与较高的卒中风险有趋势，但在SHIP中，这种关联在多变量分析中仍然显著。

研究发现低血浆C24:0/C16:0浓度与TOPCAT复合终点之间的显著关联在一个平均BMI为32.7 kg/m²、95%有高血压、42%有房颤病史的队列中被识别，这一发现尤为值得注意。调整年龄、性别和国家后，这种关联的显著性没有改变，考虑到TOPCAT中研究药物依从性、患者特征和结果的地区差异，这一点尤其重要。

除了识别新的预后生物标志物的重要意义外，提高对特定神经酰胺与HFpEF恶化之间病理生理学关系的理解也具有深远意义。其他关于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的研究表明，心衰患者血清C16:0（和其他5种神经酰胺）增加，而在心肌减负荷后，C16:0减少，C24:0增加。最近的一篇综述详细介绍了C16:0和C24:0等可能参与或导致心脏功能障碍的几种病理生理机制，包括：细胞凋亡、线粒体功能障碍、心脏代谢和炎症、钙处理和离子通道功能变化。有趣的是，C24:0似乎能够对抗与C16:0相关的线粒体孔道形成、细胞色素C释放和细胞凋亡。

研究人员也指出了研究的局限性：研究队列主要为白种人，结果不能外推至其他种族群体；血浆C24:0/16:0神经酰胺浓度与结局之间关联的机制尚未完全明确；虽然主要分析具有高度统计学意义，但次要分析未对多重比较进行调整。

总之，这项研究确定了一种新的生物标志物，对HFpEF个体的次级事件具有预后价值。这种与复合终点的关联，特别是与心衰住院的关联，是强有力的，即使在多变量调整后仍然具有统计学意义。第二个社区队列的结果将血浆C24:0/C16:0比值的显著关联扩展到HFpEF患者的心血管死亡和全因死亡率。进一步表征血浆C24:0/16:0神经酰胺与HFpEF受试者改善结局相关的机制，可能为这种疾病确定新的治疗靶点和/或干预措施。