低剂量替西帕肽对非糖尿病肥胖成人脂质谱、血糖稳态及肝脏脂肪指数的短期影响：一项前瞻性观察研究

本推荐语概括了替西帕肽（Tirzepatide）在非糖尿病肥胖成人中的短期代谢益处。研究显示，12周低剂量治疗显著降低体重、BMI、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及肝脏脂肪指数（HSI），且脂质改善与体重减轻无关，凸显其早期代谢管理潜力。

　　

^Highlight

^{患者与研究方案}

这是一项前瞻性、多中心队列研究，在希腊十个代谢门诊开展，包括首都雅典（四家中心）、中部拉里萨（一家）、北部塞萨洛尼基与卡瓦拉（两家）、南部帕特雷（一家）及克里特岛干尼亚与雷西姆农（两家）。参与者于2025年1月至4月间在各中心常规门诊中连续招募。符合条件者被告知研究详情并签署知情同意。研究遵循赫尔辛基宣言原则，并获得机构审查委员会批准（批准号：Ν2024/0121316）。临床 Trials 注册号：ACTRN12625000071426。

入选标准为：年龄18-70岁、体重指数（BMI）≥30 kg/m²、无糖尿病史（根据美国糖尿病协会标准）、糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%、空腹血糖（FPG）<126 mg/dL。排除标准包括：1型或2型糖尿病、近期（6个月内）使用GLP-1受体激动剂或胰岛素、胰腺炎病史、个人或家族性甲状腺髓样癌史、多发性内分泌腺瘤综合征2型、妊娠或哺乳期、严重肝肾功能不全（定义为丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>3倍正常上限或估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m²）、以及研究者认为可能影响参与或数据解读的任何其他医疗或精神状况。

所有参与者接受皮下注射替西帕肽，起始剂量2.5 mg/周，4周后增至5 mg/周，持续至12周。剂量调整基于耐受性；如出现显著胃肠道副作用，则暂缓增量。研究期间，参与者保持其日常饮食与体力活动习惯，并被告知避免刻意减重。允许稳定使用他汀类（至少3个月剂量不变）及其他 lipid- altering 药物。

在基线和12周时，测量以下参数：体重、身高、BMI、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、FPG、HbA1c、肝脏脂肪指数（HSI）。HSI通过既定公式计算：HSI = 8 × (ALT/AST ratio) + BMI (+2, if female; +2, if diabetes mellitus)。此外，记录不良事件。

^结果

共纳入75名患者（平均年龄46.9±9.9岁；平均基线体重和BMI分别为114.1±25.4 kg和38.9±7.7 kg/m²）。表1展示了基线和治疗12周时的人口学与实验室参数。不良事件轻微且罕见。

75名参与者中，10人（13.3%）在初始治疗阶段报告短暂胃肠道症状。具体而言，7人（9.3%）报告恶心，4人（5.3%）报告腹泻，2人（2.7%）报告呕吐，1人（1.3%）报告便秘。这些症状通常为轻度至中度，并在1-2周内自行缓解或经对症处理缓解。无严重低血糖事件或导致停药的不良事件报告。

治疗12周后，体重和BMI显著下降（分别降低8.1±4.3%和8.1±4.3%）。TC、LDL-C、甘油三酯、FPG、HbA1c和HSI均显著降低（所有p<0.001），而HDL-C无显著变化（p=0.215）。这些参数的降低与其基线水平呈负相关（所有p<0.05）。HbA1c和HSI的变化与体重减轻程度相关（分别为r=0.321, p=0.005和r=0.287, p=0.012），但脂质参数的变化与体重减轻或他汀使用无关。

^讨论

这是首项在希腊人群中证实短期低剂量替西帕肽治疗非糖尿病肥胖个体可改善脂质代谢（TC、LDL-C、甘油三酯，而非HDL-C）、血糖稳态（FPG、HbA1c）和HSI的研究。这些降低与其基线水平负相关，且除HbA1c外，均独立于体重减轻程度或他汀使用。

来自SURPASS项目的长期研究显示，替西帕肽在2型糖尿病患者中可持续改善脂质谱，其效应部分归因于体重减轻和胰岛素敏感性提升。类似地，SURMOUNT-1试验在非糖尿病肥胖个体中观察到脂质和血糖参数的改善，与本研究结果一致。本研究扩展了这些发现，表明即使在短期低剂量治疗下，替西帕肽也能在 real-world setting 中带来代谢益处。

本研究中HbA1c的显著降低（尽管基线正常）提示替西帕肽可能对β细胞功能或胰岛素敏感性有直接作用，这与临床前数据和部分临床观察相符。HSI的改善表明替西帕肽或有益于非酒精性脂肪肝病（NAFLD），但需进一步研究确认。

脂质变化的独立性（与体重减轻无关）提示替西帕肽可能通过体重非依赖机制（如直接作用于脂蛋白代谢或胆汁酸循环）影响脂质，这与其他 incretin-based 疗法的报道一致。

^结论

在非糖尿病肥胖成人中，短期低剂量替西帕肽治疗与体重、LDL-C和甘油三酯水平的显著降低相关。对HbA1c的影响虽统计学显著但临床意义有限，肝脏指数改善亦较轻微。这些发现支持替西帕肽在肥胖早期代谢管理中的潜在作用，即便在明显高血糖发生前。需进一步长期研究确认这些效益并探讨其机制。