综述：多囊卵巢综合征的表型变异：代谢风险与新兴生物标志物

本综述系统探讨了多囊卵巢综合征（PCOS）的表型分类（依据2012年NIH标准分为A-D型）、代谢风险异质性及新兴生物标志物的应用价值。重点阐述了高雄激素（HA）表型（A、B型）与最高代谢风险（胰岛素抵抗(IR)、代谢综合征）的关联，并介绍了抗缪勒管激素（AMH）替代超声评估多囊卵巢形态（PCOM）的诊断潜力。文章还整合了激素谱、脂质参数、 adipokines（如脂联素、chemerin、ZAG）及遗传学发现，为PCOS的精准分型、风险分层和个体化管理提供了重要见解。

　　

Introduction

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性中最常见的内分泌与代谢紊乱之一，全球患病率估计在5%到18%之间。其临床表现为高度异质性，包括月经不规则、排卵障碍、不孕、高雄激素临床表现或生化指标以及代谢紊乱，如胰岛素抵抗（IR）、糖耐量异常、肥胖和血脂异常。这些代谢异常不仅导致即时的生殖内分泌症状，也增加了患者罹患2型糖尿病（DM2）、代谢综合征和心血管疾病的长期风险。

Diagnostic criteria and phenotypic classification

PCOS的诊断标准历经演变。1990年美国国立卫生研究院（NIH）标准要求同时存在高雄激素（HA）和慢性排卵障碍（OA）。2003年鹿特丹标准扩展了诊断框架，引入多囊卵巢形态（PCOM）作为第三项标准，诊断需满足以下三项中的两项：1）排卵功能障碍（OD）；2）临床或生化HA；3）超声下的PCOM。这产生了四种表型：A型（HA + OD + PCOM，经典PCOS）、B型（HA + OD）、C型（HA + PCOM，排卵性PCOS）和D型（OD + PCOM，非高雄激素性PCOS）。2006年雄激素过多与PCOS协会（AE-PCOS）标准则强调HA是PCOS的核心特征，要求HA加上卵巢功能异常（OD或PCOM），因此将鹿特丹标准中的D型患者排除在外。2012年NIH研讨会建议采用基于鹿特丹标准的表型分类系统，以促进更精确的患者分层和研究。

Emerging role of anti-Müllerian hormone (AMH) as a diagnostic marker

抗缪勒管激素（AMH）作为一种有前景的生物标志物日益受到关注。它由窦前和小窦状卵泡的颗粒细胞产生，在PCOS患者中其血清水平通常是健康对照的2-4倍，这反映了PCOS卵巢中停滞的2-8毫米小卵泡的积累。AMH通过减弱卵泡对FSH的反应性并抑制芳香化酶活性，在卵泡发育中充当“看门人”的角色。2023年国际循证指南认可AMH可作为成人PCOM的替代标志物，在某些临床背景下可替代超声检查。多项研究试图确定AMH的诊断截断值，大多在4-6 ng/mL范围内，但其最佳阈值因年龄、种族和研究方法而异，尚未有统一的单一标准。指南不建议将AMH用于青少年PCOS的诊断，因其在健康青少年中也常升高，特异性较差。

Population variation in PCOS phenotypes

The influence of referral bias

表型分布显著受研究人群来源的影响。在转诊诊所（如内分泌或妇科）中，症状更明显的A型最常见（占50%），而在未选择的社区人群中，C型和B型更为普遍。这种差异凸显了转诊偏倚对研究结果的影响。

Age-related trends in PCOS prevalence and phenotypic distribution

PCOS的总体患病率随年龄增长而下降，但各表型的分布比例在不同年龄组中似乎保持相对稳定。年轻女性（如20-29岁）中PCOS患病率最高。

Ethnic variations in PCOS phenotypes

不同种族和地区的表型分布存在差异。在亚洲人群中，A型最常见；在美国的研究中，A型也占主导地位；而在印度，C型是最普遍的表型。这种异质性可能源于研究设计、诊断阈值和人群遗传背景的差异。

Body mass index (BMI)

肥胖在PCOS中很常见，但其关联强度因表型而异。高雄激素表型（A和B型）通常与更高的BMI相关，其中一些研究发现B型的BMI甚至高于A型。这表明HA与肥胖风险密切相关。

AMH and PCOS phenotypes

在PCOS各表型中，A型的血清AMH水平通常最高，这与其具有完整的PCOM特征相符。理论上，缺乏PCOM的B型应具有最低的AMH水平，但研究结果并不完全一致，需要更大规模的研究来阐明。

Metabolic dysfunction across PCOS phenotypes

代谢功能障碍是PCOS的一个标志，其严重程度因表型而异。其病理生理机制涉及GnRH脉冲频率增加（导致LH分泌亢进和LH/FSH比率升高）、胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症、以及高雄激素血症（HA）。这些因素相互影响，形成恶性循环：高胰岛素加剧HA（刺激卵巢雄激素产生并抑制肝脏SHBG合成），而HA又导致脂肪细胞功能障碍，进一步加重IR。

IR在A和B型中最普遍（约80%），其次是C型（65%），在D型中最不常见（38%）。游离睾酮水平与胰岛素敏感性独立相关。即使瘦型PCOS患者，其IR风险也显著高于健康对照，表明IR是PCOS的内在特征，而非单纯肥胖的后果。PCOS患者发生代谢综合征的风险是对照组的2.57倍。

就表型而言，A型 consistently表现出最差的心代谢结局，包括更高的BMI、空腹胰岛素、HOMA-IR、血脂异常以及更严重的HA。D型则通常表现出最轻的代谢和激素特征。值得注意的是，肥胖（BMI）是调节PCOS代谢风险的关键因素，当BMI得到控制时，表型间的某些代谢差异可能会减弱。长期研究表明，PCOS的生殖特征（如HA、无排卵）可能随年龄增长而减弱，但其代谢功能障碍却持续存在甚至恶化。

Clinical biomarkers in PCOS phenotype differentiation

Hormonal biomarkers

高雄激素（HA）是核心诊断指标。高雄激素表型（A、B、C型）的循环雄激素水平高于非HA表型（D型）。总睾酮（TT）和计算游离睾酮（cFT）是评估生化HA的首选指标。性激素结合球蛋白（SHBG）水平在PCOS中降低，且在A、B型中最低，D型中较高，其降低可能与IR和代谢风险相关。LH/FSH比率在A型和B型中通常升高，反映了GnRH脉冲频率的增加。AMH水平在各表型中差异显著，A型最高，B型通常最低。

Metabolic biomarkers

胰岛素抵抗（IR）的标志物如空腹胰岛素和HOMA-IR，在A型和B型中最高，C型次之，D型最低或正常。血脂异常（高TG、高LDL-C、低HDL-C）也主要见于高雄激素表型，其中A型往往最严重。内脏脂肪指数（VAI）和脂质蓄积指数（LAP）等复合指标有助于评估肥胖和IR风险，有研究表明它们对代谢综合征有预测价值，但其在不同表型中的优越性尚无定论。

Genetic and genomic biomarkers

PCOS具有显著的遗传性，全基因组关联研究（GWAS）已发现至少19个易感位点，涉及雄激素合成（如DENND1A）、胰岛素信号（如THADA, INSR）、促性腺激素调节（如FSHB, LHCGR）和卵泡发育（如YAP1）等通路。这些位点可聚类为“肥胖”、“IR”和“生殖”相关功能模块，与PCOS的临床异质性相呼应。表观遗传调控，特别是microRNAs（miRNAs），也显示出作为表型特异性生物标志物的潜力，例如miR-424-5p和miR-23a-3p的表达在不同表型中存在差异。

Other potential biomarkers

脂肪因子如脂联素（降低）、抵抗素、chemerin和瘦素（升高）在PCOS中存在失调，且独立于肥胖。锌-α2-糖蛋白（ZAG）水平在PCOS中降低，且在B型中最低，与代谢参数负相关。炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等在PCOS患者中升高，强调了慢性低度炎症在PCOS病理生理中的作用。

Conclusion

PCOS的NIH 2012表型分类（A-D型）有助于实现更精确的患者分层和风险识别。高雄激素表型（A和B型） consistently与更高的代谢风险相关，需进行长期监测。AMH有望成为PCOM的替代标志物，但需建立标准化、人群特异的参考范围。PCOS表型的患病率和风险特征因人群、医疗环境和种族而异，强调了对多样化队列研究的需求。综合运用激素、代谢、人体测量学以及新兴生物标志物（如脂肪因子、炎症细胞因子和遗传变异）为表型分化和风险评估提供了全面视角。未来的研究应优先考虑诊断标准的统一、纳入不同种族人群以及严格验证新型生物标志物。应特别关注高雄激素表型，鉴于其长期心代谢并发症风险增高，可能需要早期、个性化的干预措施。