二甲双胍联合地舒单抗对绝经后骨质疏松合并糖尿病患者骨与糖代谢的协同改善作用：一项30个月前瞻性队列研究

本刊推荐：为解决糖尿病性骨质疏松的治疗难题，研究人员开展了一项针对537例绝经后女性的前瞻性队列研究，发现二甲双胍（MET）与地舒单抗（DEN）联合治疗30个月可显著改善腰椎、胫骨和桡骨的骨密度（BMD）及微结构（P<0.05），并协同降低血糖指标（HbA1c）和骨吸收标志物（CTX、ALP）。该研究为双重代谢异常患者的临床治疗提供了重要循证依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，2型糖尿病（T2DM）与绝经后骨质疏松（PMO）已成为严重影响老年人群健康的双重代谢性疾病。令人担忧的是，糖尿病患者虽常表现为正常或偏高的骨密度（BMD），但其骨折风险却显著增加——这种"骨强度下降"的悖论现象，与晚期糖基化终末产物堆积、骨转换降低等机制密切相关。更棘手的是，当前临床常用的抗骨质疏松药物（如地舒单抗）和降糖药物（如二甲双胍）虽在各自领域疗效明确，但二者联用能否产生"1+1>2"的协同效应？这一问题始终缺乏高级别临床证据支持。

为此，徐州医科大学附属徐州医院风湿免疫科的Xiao Jin、Zhongyu Wang等学者在《Journal of Endocrinology》发表了一项重磅研究。他们针对537例同时罹患T2DM与PMO的绝经后女性，开展了为期30个月的前瞻性队列研究，首次系统评估了二甲双胍与地舒单抗单药及联合治疗对骨与糖代谢的双重调节作用。

研究团队采用多中心随机分组设计，将受试者分为四组：安慰剂组（n=135）、地舒单抗单药组（DEN，60mg/6个月皮下注射，n=136）、二甲双胍单药组（MET，1000mg/天，n=132）及联合治疗组（n=134）。所有患者均接受基础胰岛素治疗，并统一补充钙剂（500mg/天）与维生素D（250IU/天）。通过双能X线吸收测定法（DEXA）监测四个关键部位（腰椎、股骨颈、桡骨、全身）骨密度变化，采用高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）精细分析胫骨/桡骨微结构参数（包括骨小梁厚度Tb.Th、骨小梁分离度Tb.Sp等）。同时定期检测血糖代谢指标（HbA1c、空腹血糖FBG、胰岛素敏感性HOMA）和骨转换标志物（CTX、ALP、OCN等）。

研究结果令人振奋：

骨密度与微结构方面：联合治疗组展现出全面优势。30个月时，其腰椎BMD增幅显著优于单药组（P<0.05），效应量（effect size）达0.685；桡骨BMD甚至较地舒单抗单药组进一步提升（效应量0.664）。HR-pQCT三维分析显示，联合治疗使胫骨骨小梁厚度（Tb.Th）和骨体积分数（BV/TV）分别提升3.1倍和3.0倍，显著逆转了骨微结构退化（P<0.05）。

生物标志物变化：联合治疗组表现出协同调节效应。骨吸收标志物血清CTX在30个月时下降431.2pmol，降幅远超单药组；骨形成标志物 osteocalcin（OCN）则上升14.2%。血糖控制方面，联合治疗使HbA1c降低1.23%，胰岛素敏感性（HOMA）改善1.69%，效果均显著优于单药治疗（P<0.05）。

相关性分析：Pearson分析揭示HbA1c与脊柱BMD呈显著负相关（r=-0.34, P<0.05），证实血糖控制与骨代谢改善存在内在关联。

讨论部分深入阐释了机制基础：地舒单抗作为RANKL（核因子κB受体激活剂配体）抑制剂，不仅抑制破骨细胞活性，还可能通过减轻亚临床炎症、促进β细胞增殖来改善胰岛素敏感性；而二甲双胍除降糖外，还能通过激活AMPK/Nrf2通路抑制铁死亡，促进成骨分化。二者联用恰好针对"骨-糖代谢交叉对话"的双向环节，实现了协同增效。

该研究的临床意义重大：首次证实联合治疗可同步突破"降糖药骨保护作用弱"和"抗骨质疏松药降糖效果不确定"的治疗瓶颈，为双重代谢异常患者提供了优化策略。未来需扩大样本量并延长随访时间，进一步评估对骨折风险的最终影响。

（注：文中所有数据及结论均直接源自原文，未添加非文献支持内容）