CL316,243通过性别依赖性方式调控骨骼肌代谢：雌激素受体β（ERβ）基因组活性的非必要性作用

本研究探讨了β3肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂CL316,243（CL）对高脂饮食诱导的肥胖小鼠骨骼肌代谢的影响，重点关注了性别差异和雌激素受体β（ERβ）基因组活性的作用。研究发现CL能显著提高脂肪酸合酶（FASN）蛋白表达，且这一效应不依赖于性别和ERβ；同时，CL对脂肪氧化和合成代谢信号的影响存在明显的性别二态性。该研究为β3-AR激动剂作为“运动模拟剂”的开发提供了新的分子机制依据，并强调了在代谢性疾病治疗中考虑性别因素的重要性。

　　

在现代社会，代谢综合征及其相关疾病——如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病——已成为全球性的健康挑战。尽管运动被广泛证明能够改善代谢健康，但超过一半的人口并未保持规律的运动习惯。这一现实促使科学家们寻找能够模拟或增强运动益处的治疗策略，即所谓的“运动模拟剂”（exercise mimetics）。其中，β₃肾上腺素能受体（β₃-AR）的激动剂CL316,243（CL）在脂肪组织中表现出显著的“运动模拟”效果，如促进脂解和白色脂肪棕色化。然而，CL对骨骼肌这一重要代谢器官的影响，尤其是其作用是否受性别和雌激素受体β（ERβ）的调控，尚不明确。

为了解答这些问题，由Alan Maloney、Jinseok Lee、Eric D Queathem、Kylie A Schaller、Shahad Buckhary、Dennis B Lubahn、Rudy J Valentine和Victoria J Vieira-Potter组成的研究团队，在《Journal of Endocrinology》上发表了一项深入研究。他们利用高脂饮食喂养的野生型（WT）和ERβ DNA结合域敲除（ERβ_DBDKO）小鼠模型，探究了CL处理对骨骼肌代谢的性别特异性影响以及ERβ在其中的作用。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，分为不同性别和基因型组别，进行为期2周的CL或盐水对照处理；通过核磁共振成像分析体成分变化，间接 calorimetry 评估能量代谢；进行葡萄糖耐量测试（GTT）以评估葡萄糖稳态；利用西方印迹技术（Western blotting）定量分析骨骼肌中多种代谢相关蛋白的表达和磷酸化水平，包括脂肪酸氧化、合成及蛋白合成与降解信号通路中的关键分子。

研究结果通过多个方面详细展示了CL处理的效应：

在身体成分和能量代谢方面，CL处理显著降低了体重和脂肪质量，同时增加了瘦体重，这一效果在两种性别中均一致。CL还提高了能量消耗，改善了葡萄糖耐量，表明其整体代谢益处。

关于骨骼肌蛋白质表达的研究发现，CL处理后，脂肪酸合酶（FASN）的蛋白表达显著增加，且这一效应不受性别或ERβ基因型的影响。相反，磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶（p-ACC）——脂肪酸氧化的关键调节因子——对CL的反应呈现性别二态性：在雄性中表达增加，而在雌性中降低。此外，雌性小鼠的基础线粒体解耦蛋白2（UCP2）和FASN表达高于雄性，而ERβ_DBDKO小鼠的UCP2表达普遍较高。

在合成代谢信号方面，CL对磷酸化的p70 S6激酶（p-p70S6K）和Akt（p-Akt）的影响也显示出性别差异：在雄性中倾向于增加其表达，而在雌性中则降低。然而，总mTOR蛋白及其活性形式，以及肌肉萎缩相关蛋白（如MuRF1和MAFbx）的表达未受CL处理的显著影响。

综上所述，本研究揭示了CL316,243对骨骼肌代谢的多重影响，其中最突出的发现是CL能够独立于性别和ERβ基因组活性，显著上调FASN表达。同时，研究首次报道了CL在调节脂肪氧化和合成代谢信号通路中的性别二态性，为理解β₃-AR激动剂的作用机制提供了新的视角。这些发现不仅强调了在代谢治疗中考虑性别差异的重要性，也为开发针对骨骼肌的“运动模拟剂”提供了坚实的实验依据。未来研究可进一步探索CL的长期效应、纤维类型特异性适应及其与运动结合的协同作用，以推动其在临床中的应用。