综述：帕金森病中α-突触核蛋白淀粉样聚集的分子机制与化学干预策略

本综述系统阐述了帕金森病（PD）病理核心蛋白α-突触核蛋白（α-syn）的淀粉样纤维聚集机制及其干预策略。作者团队通过整合冷冻电镜（cryo-EM）、分子生物物理学和化学生物学等多学科方法，揭示了α-syn纤维的多态性结构、受体识别机制及配体结合模式，为发展精准诊断探针（如18F-F0502B PET示踪剂）和靶向治疗（如GSD-16-24小分子抑制剂）提供了关键理论基础与转化前景。

　　

Structural Polymorphism of α-Syn and Pathological Consequences

α-突触核蛋白（α-syn）的纤维结构多态性是帕金森病（PD）和相关突触核蛋白病的病理基础。研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）技术首次解析了全长野生型α-syn纤维的原子结构，发现其呈现左旋双原纤维缠绕的“希腊钥匙”状折叠。家族性PD突变（如E46K、H50Q、G51D、A53T）显著改变原纤维界面相互作用，诱导形成不同构象的致病纤维 strain。例如，G51D突变导致β-发卡结构突出，形成右旋“蛇形”折叠；E46K突变破坏盐桥，引发N端结构重组，形成高致病性且可传播的纤维构象。

翻译后修饰（PTMs）同样调控纤维多态性。酪氨酸39磷酸化（pY39）扩展纤维核心，增强蛋白酶抗性和神经毒性；而丝氨酸87磷酸化（pS87）则因电荷排斥导致C端脱离核心，形成毒性较低的“拱形”结构。同一位置（S87）的O-糖基化（O-GlcNAcylation）则诱导形成右旋“熨斗状”纤维，其原纤维界面松散，传播能力弱。这些发现表明，α-syn纤维的结构多态性受遗传突变和化学修饰共同调控，是临床异质性的分子基础。

Molecular Principles of α-Syn Fibril Recognition by Cell-Surface and Intracellular Receptors

α-syn纤维通过其保守的酸性C端区域与多种细胞受体相互作用，驱动病理传播和神经炎症。淋巴细胞激活基因3（LAG3）通过其D1结构域（L3D1）与纤维C端（残基118–140）的酸性区域静电结合，优先识别纤维态而非单体α-syn。磷酸化修饰（如pS129）可增强这一结合，促进细胞内化和突触功能障碍。类似地，淀粉样前体样蛋白1（APLP1）也通过静电互补机制识别同一区域。

在小胶质细胞中，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）通过其V型免疫球蛋白域（vRAGE）结合α-syn纤维，激活促炎症通路。拮抗RAGE可显著减轻神经炎症。自噬衔接蛋白LC3B则通过竞争性结合α-syn纤维C端，干扰p62介导的选择性自噬，从而破坏细胞内清除机制。

受体结合并非被动过程，而是能主动重塑纤维结构。L3D1结合可扰动原纤维界面，暴露隐藏的细胞毒性表位。基于这些机制，研究团队开发了靶向C端界面的小分子抑制剂GSD-16-24（源自组蛋白去乙酰化酶抑制剂Givinostat的优化衍生物），有效抑制纤维与LAG3/RAGE的结合，阻断细胞间传播和炎症反应。

Structural Basis of Ligand Recognition and Modulation of α-Syn Fibrils

α-syn纤维的配体识别模式与传统球蛋白截然不同，其重复性表面结构允许小分子以垂直、水平或对角线方向结合。Thioflavin T（ThT）以垂直/水平模式结合，而临床PET示踪剂BF227、PiB和铜叶绿素A（CCA）则偏好对角线结合，通过π–π堆叠增强特异性。基于这一原理，α-syn特异性PET探针¹⁸F-F0502B通过表面沟槽对角堆叠实现高亲和力结合。

值得注意的是，同一配体（如F0502B）在不同纤维 polymorphs（如E46K突变体或WT polymorph 5）中结合位点完全不同，但亲和力相似，这为开发能区分PD与多系统萎缩（MSA）的 polymorph 选择性探针带来挑战。

糖胺聚糖（GAGs）如肝素可显著重塑α-syn聚集路径，诱导形成多种低毒性纤维 polymorphs（Hep-P1至Hep-P4）。肝素寡糖还能动态重构预成型纤维，降低其致病性。硫酸化密度和链长是调控这一过程的关键因素，提示糖基模拟物可作为潜在治疗策略。

Future Directions

未来研究需构建基于患者脑来源纤维的系统性结构图谱，以明确纤维多态性与临床亚型、脑区易感性及疾病分期的关联。发展能区分PD与MSA纤维的 polymorph 选择性PET示踪剂是精准诊断的关键。同时，需借助冷冻电子断层扫描（cryo-ET）等技术在原生细胞环境中捕捉α-syn动态聚集过程及中间体构象。

液-液相分离（LLPS）在α-syn生理功能与病理聚集间扮演双重角色。生理状态下，α-syn与VAMP2等辅因子形成动态 condensates 调控突触囊泡聚类；而失衡则促进纤维形成。阐明相分离调控机制将为早期干预提供新靶点。

治疗策略需优化小分子、抗体及糖模拟物的药代动力学与脑渗透性。多功能平台（如诊疗一体化探针、靶向蛋白降解剂）整合诊断、抑制与降解能力，有望实现协同干预。最终，通过融合分子影像、流体生物标志物与数字表型分析，构建PD的精准医学框架。