铁死亡与线粒体异常在糖尿病及其并发症中的互作机制及靶向治疗策略

本综述系统探讨了糖尿病及其并发症中线粒体异常（如动力学失衡、自噬障碍等）与铁死亡（ferroptosis）之间的恶性循环机制，指出靶向线粒体功能（如增强线粒体自噬）可有效抑制铁死亡，为开发新型治疗策略提供了重要理论依据。

　　

关键发现

线粒体异常（例如分裂/融合失衡、自噬缺陷和代谢紊乱）通过促进活性氧（ROS）爆发、脂质过氧化（LPO）和铁代谢紊乱显著加剧铁死亡（ferroptosis）。相反，铁死亡又加剧线粒体损伤，形成自我维持的恶性循环，共同加速糖尿病及其并发症的进展。重要的是，针对线粒体功能调节的干预措施（例如增强线粒体自噬）可以有效抑制铁死亡，从而减轻糖尿病表型。

意义

这项研究为理解糖尿病中线粒体-铁死亡轴（mitochondrial-ferroptosis axis）提供了一个概念框架，并强调了其作为治疗靶点的潜力。

铁死亡机制

铁死亡在铁过载和不受控制的脂质过氧化（LPO）存在时发生。当受到外源性或内源性刺激诱导时，游离铁发生芬顿反应（Fenton reaction），产生大量活性氧（ROS），这些活性氧与多不饱和脂肪酸（PUFA）氧化生成脂质过氧化物。氧化还原失衡会损伤细胞，破坏细胞膜，并导致细胞死亡。铁代谢、System Xc^? 谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的调节……

线粒体异常与铁死亡的关系

尽管一些研究人员认为没有确凿证据将线粒体与铁死亡联系起来。然而，越来越多的研究表明线粒体与铁死亡之间存在重要联系。线粒体作为细胞内铁代谢的重要调节器，在特定形式的程序性细胞死亡中发挥着关键作用，特别是细胞凋亡（apoptosis）和铁死亡。铁死亡与线粒体……

线粒体异常引起的铁死亡在糖尿病及其并发症发展中的作用

近年来，随着研究的深入，发现糖尿病（DM）及其并发症与铁死亡和线粒体异常之间存在密切联系。一方面，研究表明铁死亡与糖尿病及其并发症的发展显著相关，Wang等人发现GPX4表达下调，而……

治疗策略

将线粒体异常与铁死亡联系起来的机制已成为糖尿病及其并发症研究的一个焦点。一些实验研究表明，某些有效的治疗药物通过治疗线粒体异常来抑制铁死亡，从而导致某些类型的糖尿病及其并发症的改善。

关于已批准的具有抗铁死亡/线粒体作用的代谢药物，Chen等人发现尼可地尔（nicorandil）增加了Pink1/Parkin通路……

结论

当前文献仅涵盖糖尿病的这几种并发症，其他并发症暂时未有文献报道。铁死亡与线粒体异常之间的相互作用机制在糖尿病及其并发症中的核心地位已逐渐明晰。线粒体异常（例如分裂/融合失衡、线粒体自噬增强、mtDNA氧化损伤和能量代谢异常）显著影响铁死亡的启动和……