lncRNA EPB41L4A-AS1：衰老与年龄相关疾病的多功能治疗靶点研究进展

本综述系统阐述了长链非编码RNA EPB41L4A-AS1在衰老及多种年龄相关疾病（包括癌症、阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM））中的关键调控作用。该分子通过miRNA海绵作用、调控关键信号通路（NF-κB、Rho/ROCK）、影响组蛋白修饰及调节细胞代谢（糖酵解、谷氨酰胺分解、NAD?/ATP合成）等多重机制，展现其作为新兴治疗靶点的巨大潜力。

　　

亮点

EPB41L4A-AS1在多种年龄相关疾病中表现出显著的表达失调，包括癌症、阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）。本综述整合现有证据，表明EPB41L4A-AS1在多数癌症中主要发挥肿瘤抑制功能，在AD中调控神经元自噬和能量代谢，在T2DM中调节炎症和代谢通路。其作用机制涵盖：作为miRNA海绵、调控关键信号通路（如NF-κB、Rho/ROCK）、影响组蛋白修饰，以及调节细胞代谢过程（如糖酵解、谷氨酰胺分解、NAD?/ATP合成）。这些有力证据将EPB41L4A-AS1定位为一个极具前景的多功能治疗靶点，可用于减轻年龄相关疾病的负担。

引言

衰老是一种不可逆的生物学过程，其特征是分子和细胞损伤的逐渐累积，导致生理功能逐步衰退和死亡风险增加。这种衰退通过已确立的衰老标志表现出来，包括基因组不稳定性、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍和慢性炎症等。关键的是，衰老是多种致残性慢性疾病的主要风险因素，给全球健康带来巨大负担。主要的衰老相关病理包括：由基因组不稳定和细胞增殖失控驱动的癌症（全球主要死因之一）；以蛋白质聚集和神经元丢失为特征的阿尔茨海默病（AD），其对痴呆患病率有显著贡献；以及2型糖尿病（T2DM），其特征是糖脂代谢紊乱和炎症。这些疾病与基本衰老过程共享潜在的机制通路（例如自噬受损、代谢失调、慢性炎症），表明它们源于共同的年龄相关细胞衰退。这些疾病全球患病率的上升凸显了针对核心衰老机制进行干预的迫切性。

长链非编码RNA（lncRNA）是基因表达和细胞功能的关键调控因子，在多种人类疾病中发挥重要作用，包括传染病、癌症和神经退行性疾病。它们通过多种机制施加影响，包括调节转录、作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附microRNA、调控表观遗传修饰以及组织核结构等。这些多样化的角色使lncRNA成为疾病过程的主调控因子，以及潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。其中，红细胞膜蛋白带4.1样4A反义RNA 1（EPB41L4A-AS1）是近期被鉴定的一种lncRNA。我们先前的研究表明，EPB41L4A-AS1在大脑中的表达水平随衰老逐渐降低，其下调会损害重要辅因子NAD?的合成，该辅因子与多个衰老标志相关，提示EPB41L4A-AS1是一种与衰老相关的lncRNA。

EPB41L4A-AS1基因最初被鉴定为编码基因，其编码的转录本被生长阻滞诱导1（TIGA1）是一种定位于线粒体的小跨膜蛋白。2017年，基因组规模的CRISPRi筛选证实EPB41L4A-AS1是一种lncRNA。自此以后，lncRNA EPB41L4A-AS1被报道在多种人类疾病中具有功能意义，包括2019年的癌症、2019年的复发性流产（RM）、2021年的脑衰老、2021年的T2DM、2024年的AD以及2025年的慢性牙周炎（CP）。尽管如此，目前尚未有基于EPB41L4A-AS1的治疗方法进入临床或临床前开发阶段。本综述全面审视了EPB41L4A-AS1在关键年龄相关疾病中的作用，并评估其治疗潜力。

章节片段

EPB41L4A-AS1与癌症

癌症本质上是一种年龄相关疾病，由标志着生物衰老的细胞损伤逐渐累积所驱动。衰老通过共享的标志促进肿瘤发生，包括基因组不稳定性（导致突变积累）、表观遗传失调（改变肿瘤抑制基因/癌基因表达）、线粒体功能障碍（增加氧化应激）、蛋白质稳态丧失（损害蛋白质质量控制）和慢性炎症（创造促肿瘤微环境）。EPB41L4A-AS1在多种癌症中作为肿瘤抑制因子发挥作用，其表达下调与不良预后相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EPB41L4A-AS1通过吸附miR-18a-5p上调GTP酶IMAP家族成员6（GIMAP6）的表达，从而抑制细胞增殖和转移。在结直肠癌（CRC）中，它通过海绵吸附miR-942-5p并上调BTG2的表达来抑制上皮-间质转化（EMT）和转移。此外，EPB41L4A-AS1还通过调节组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）影响组蛋白修饰，进而影响癌症中的基因表达程序。这些发现强调了EPB41L4A-AS1在抑制肿瘤发生中的多机制作用，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。

EPB41L4A-AS1与AD

AD是最常见的年龄相关神经退行性疾病，其特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）积累和神经元代谢衰竭。EPB41L4A-AS1被报道在AD发病机制中起保护作用。首先，它对于维持基础自噬（一种关键的细胞清除机制）至关重要；其下调会损害自噬流，直接导致神经毒性Aβ肽的积累。其次，EPB41L4A-AS1通过调节能量代谢关键酶（如己糖激酶2（HK2）和磷酸果糖激酶（PFKP））来维持神经元能量稳态，其缺失会加剧AD大脑中的代谢危机。最后，它通过抑制Rho/ROCK信号通路影响细胞骨架动力学和突触可塑性。这些多方面的功能将EPB41L4A-AS1定位为AD中一个有希望的治疗靶点，通过同时解决自噬缺陷、代谢障碍和细胞骨架异常来发挥作用。

EPB41L4A-AS1与T2DM

T2DM日益被认为是一种年龄相关疾病，因为衰老和T2DM共享共同的病理生理机制，包括细胞衰老、慢性炎症和代谢功能障碍。EPB41L4A-AS1通过影响炎症和葡萄糖代谢，在T2DM发病机制中充当关键调控因子。在T2DM患者的外周血单核细胞（PBMC）中，EPB41L4A-AS1的表达显著下调。这种抑制会激活髓样分化因子88（MyD88）/NF-κB通路，导致促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的产生增加，从而加剧胰岛素抵抗。此外，在胰腺β细胞中，EPB41L4A-AS1的过表达通过增强糖酵解和线粒体功能来改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。其机制涉及直接调控代谢酶基因的表达和抑制炎症信号。因此，恢复EPB41L4A-AS1的功能可能通过解决T2DM中的炎症和代谢缺陷来提供治疗益处。

EPB41L4A-AS1与其他年龄相关疾病

除了癌症、AD和T2DM，EPB41L4A-AS1的表达失调也与其他多种年龄相关病理有关。慢性牙周炎（CP）是一种导致牙龈萎缩、骨丢失和牙齿脱落的持续性炎症性疾病，在流行病学和生物学上与衰老有密切联系。虽然微生物菌群失调是CP的始动因素，但宿主衰老过程加剧了易感性、进展性和治疗抵抗性，使CP成为一种典型的年龄相关口腔疾病。在CP患者的牙龈组织中，EPB41L4A-AS1的表达下调。功能上，其过表达通过抑制NF-κB活化来减弱炎症反应并减少破骨细胞生成，从而潜在地减缓牙周组织的破坏。这些发现扩展了EPB41L4A-AS1在年龄相关疾病中的作用范围，强调了其在调节与衰老相关的慢性炎症中的共同作用。

EPB41L4A-AS1在年龄相关疾病中的治疗意义

lncRNA EPB41L4A-AS1因其在调节自噬、炎症和细胞衰老等多方面的作用，已成为年龄相关疾病的一个有前景的治疗靶点。其表达下调似乎是多种年龄相关状况的共同病理特征，包括癌症（不受控制的增殖和侵袭）、AD（自噬受损和代谢功能障碍）和T2DM（慢性炎症和葡萄糖失调）。从机制上讲，EPB41L4A-AS1通过其多机制功能（如miRNA海绵、表观遗传调控和代谢重编程）来抵消这些年龄相关疾病的核心病理过程。靶向EPB41L4A-AS1的治疗策略可能包括：(1) 使用寡核苷酸（如ASO或saRNA）恢复其表达；(2) 开发小分子调节剂以影响其稳定性或功能；(3) 基于基因的治疗方法以递送功能性EPB41L4A-AS1转录本。然而，将EPB41L4A-AS1靶向治疗转化为临床实践面临着挑战，包括需要疾病特异性的递送系统、了解其背景依赖的功能，以及评估其长期安全性。尽管存在这些挑战，针对这种多功能lncRNA的干预措施有潜力同时解决多种年龄相关疾病共享的机制，为开发改善健康span的新型疗法提供了一条途径。

结论与未来展望

年龄相关疾病的治疗正在不断发展，出现了几种有前景的策略，包括使用senolytics清除衰老细胞、使用线粒体增强剂恢复能量代谢，以及使用表观遗传疗法逆转年龄相关的基因失调。干细胞疗法和基于外泌体的再生医学正在被探索用于 rejuvenate 受损组织，而营养干预（如NAD?前体）则旨在恢复细胞代谢。在这些新兴疗法中，靶向lncRNA（如EPB41L4A-AS1）代表了一种有前途的方法，因为它可以同时调节与多种年龄相关病理相关的多个过程。未来的研究应侧重于：(1) 开发特异性和有效地靶向EPB41L4A-AS1的治疗方式；(2) 阐明其在不同组织和疾病背景下的精确分子机制；(3) 在临床前模型中验证其治疗功效和安全性；(4) 探索其作为年龄相关疾病诊断或预后生物标志物的潜力。通过解决这些方面，针对EPB41L4A-AS1的干预措施可能有助于减轻全球年龄相关疾病的负担。