对肌萎缩侧索硬化症患者线粒体复合物1（sigma 1）和突触小泡2A的体内PET/CT研究

《Neurobiology of Disease》：An in vivo PET/CT investigation of mitochondrial complex 1, sigma 1, and synaptic vesicle 2?A in patients with amyotrophic lateral sclerosis

研究采用三种PET标记物评估als患者中线粒体复合体1(MC1)、sigma-1受体(S1R)和突触体膜蛋白2A(SV2A)的表达，发现中快速进展患者MC1和S1R结合率显著降低，且MC1减少与疾病严重程度相关，提示线粒体和受体功能障碍与疾病进展有关，为生物标志物开发提供依据。

　　这项研究聚焦于对渐冻症（ALS）患者进行体内横断面调查，评估线粒体复合物1（MC1）、突触囊泡蛋白2A（SV2A）和σ-1受体（S1R）的表达情况。研究人员使用了三种正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂：[¹⁸F]BCPP-EF用于检测MC1，[¹¹C]UCB-J用于检测SV2A，以及[¹¹C]SA4503用于检测S1R。研究的参与者包括16名ALS患者和16名健康对照者，其中ALS患者均无认知障碍，并且被分为慢速进展者和快速进展者两个亚组。这些示踪剂能够帮助科学家在不依赖活体组织样本的情况下，了解大脑中这些关键分子的分布和变化。

研究结果显示，整个ALS患者群体中，[¹⁸F]BCPP-EF在杏仁核的结合量减少，这一变化具有统计学意义（-13.9%，F=4.938，p=0.034）。而在快速进展的ALS患者中，[¹⁸F]BCPP-EF在海马体、杏仁核、小脑、岛叶皮层、颞叶和前扣带回的结合量减少，这些变化均具有显著性（p<0.05）。此外，[¹¹C]SA4503在尾状核、苍白球、杏仁核、海马体、岛叶皮层、伏隔核、前扣带回和颞叶的结合量减少，同样显示出显著性（p<0.05）。这些结果表明，ALS患者的MC1和S1R在多个大脑区域存在减少，这可能与疾病进展密切相关。

研究进一步探讨了这些分子变化与临床特征之间的关系，特别是在快速进展的ALS患者中，[¹⁸F]BCPP-EF在岛叶皮层、杏仁核、前扣带回和颞叶的结合量减少与ALSFRS-R评分下降显著相关（p<0.05）。这说明，这些区域的MC1减少可能与疾病严重程度相关，为未来ALS的生物标志物开发和治疗干预提供了线索。

研究的背景指出，ALS是一种进展迅速的神经退行性疾病，其病理机制尚不完全清楚。尽管已有大量关于线粒体功能障碍、内质网（ER）损伤和突触终端丧失的研究，但这些发现主要来自动物模型和尸检研究，缺乏对ALS患者体内这些病理过程的直接证据。PET技术作为一种强大的工具，能够帮助研究人员在体内探索神经疾病的分子病理学。MC1作为呼吸链的第一个也是最大的组成部分，其功能障碍可能导致能量供应不足、活性氧（ROS）生成以及细胞死亡和凋亡。S1R则位于线粒体相关膜（MAM）区域，是连接内质网和线粒体的关键蛋白，负责调节脂质的分隔和转运，以及从内质网到线粒体的钙离子（Ca²⁺）传递。在ALS中，MAM和ER的破坏可能是两个常见的病理生理机制。内质网损伤会干扰线粒体和内质网之间的钙离子交换，从而导致线粒体功能障碍，并且是慢性兴奋性毒性的关键步骤。S1R在神经保护治疗中也具有潜力，一些S1R激动剂在ALS模型中显示出神经保护特性，但这些结果尚未在临床试验中得到证实。

此外，SV2A是突触前末梢中广泛表达的蛋白，与突触密度密切相关。在ALS动物模型中，已经观察到运动皮层中突触终端的显著减少，并且与突触兴奋性的改变相关。这表明，突触功能的丧失可能是ALS神经退行性变化的早期触发因素。尸检研究也显示，ALS患者前额叶皮层的突触密度减少与认知功能障碍的存在和进展有关。

本研究的主要目标是评估ALS患者体内MC1、S1R和SV2A的水平，并根据疾病进展速率进行分析。研究还旨在探讨这些分子变化与运动和认知功能的临床指标之间的关系。为了确保研究的准确性，研究人员对所有参与者进行了详细的临床评估，包括人口学数据、运动和认知症状的综合评估，以及使用ALSFRS-R和King's Staging系统评估症状的严重程度和疾病阶段。同时，还评估了主观健康状况、抑郁和焦虑水平、疲劳程度、疼痛的存在和负担等。这些临床评估结果为后续的PET分析提供了重要的背景信息。

在扫描过程中，所有参与者均接受了PET扫描和3T磁共振成像（MRI）检查。PET扫描使用了三种放射性示踪剂，通过连续的90分钟动态排放数据采集，获得了各个感兴趣区域（ROI）的分布体积（V_T）。为了消除部分容积效应的影响，研究人员应用了Müller-Gartner方法进行部分容积校正。MRI图像则用于确定各ROI的体积变化，并通过与PET图像的共注册分析，进一步评估大脑结构的变化。这些步骤确保了研究结果的准确性和可靠性。

研究还对不同PET示踪剂的V_T值进行了分析，并发现[¹¹C]SA4503在尾状核、苍白球、杏仁核、海马体、岛叶皮层、伏隔核、前扣带回和颞叶的结合量减少与健康对照者相比具有显著性（p<0.05）。然而，对于[¹¹C]UCB-J，没有发现显著的V_T变化。此外，研究还发现，[¹⁸F]BCPP-EF在快速进展的ALS患者中，其结合量减少与疾病严重程度显著相关，尤其是在岛叶皮层、杏仁核和前扣带回等区域。这些结果表明，MC1的减少可能与ALS的疾病进展密切相关。

研究还进行了探索性相关性分析，探讨PET发现与临床特征之间的关系。在快速进展的ALS患者中，发现MC1和S1R的减少与ALSFRS-R评分的下降显著相关。这提示，这些分子的变化可能在预测疾病进展和认知功能障碍的出现方面具有重要价值。此外，研究还发现MC1和S1R的减少在不同大脑区域之间存在一定的相关性，这可能表明这些分子的变化是相互关联的，或者共同参与了ALS的病理过程。

在讨论部分，研究人员强调了ALS的高异质性，指出不同患者在遗传背景、发病年龄、临床表现和进展速率等方面存在显著差异。这些差异可能影响疾病的病理变化，进而影响治疗效果和预后。研究还指出，虽然本研究样本量较小，但这些发现可能为未来更大规模的研究提供方向，特别是那些能够进一步验证这些分子变化与疾病进展之间的关系的研究。

研究团队指出，由于样本量较小，这些发现需要在更大的研究中进一步验证。此外，研究还提到，未来的研究可以考虑对患者进行长期随访，以评估这些分子变化随时间的变化情况，并探讨它们与认知或行为障碍的进展之间的关系。研究还提到，研究资金来自MIND-MAPS项目，该项目旨在探讨线粒体、内质网和突触轴的标记物在神经退行性疾病中的应用价值。健康志愿者的数据由MIND-MAPS联盟提供。

综上所述，这项研究为理解ALS的分子病理机制提供了重要的线索，特别是在线粒体功能障碍、S1R密度变化和突触完整性方面。这些发现可能有助于未来ALS的生物标志物开发和治疗干预策略的制定。