红藻氨酸诱导小鼠未折叠蛋白反应的区域与细胞类型特异性激活及其神经保护机制研究

本文通过ER应激激活指示剂（ERAI）转基因小鼠模型，揭示了海马区红藻氨酸（KA）注射后未折叠蛋白反应（UPR）的时空动态变化。研究发现CA3神经元中IRE1-XBP1通路强烈激活，齿状回神经元中度响应，而CA1神经元无响应，提示UPR激活与神经元活性及抗兴奋毒性密切相关，为癫痫等神经疾病提供了新的机制视角。

　　

Highlight

研究通过ER应激激活指示剂（ERAI）转基因小鼠模型，首次绘制了海马区红藻氨酸（KA）注射后未折叠蛋白反应（UPR）的细胞类型特异性激活图谱，揭示了UPR与神经元存活及功能活动的直接关联。

主要发现

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  CA3神经元：KA注射后1-3天出现强烈的ERAI-GFP信号，伴随UPR下游分子伴侣（如BIP和CHOP）上调，提示该区域通过IRE1-XBP1通路高效应对兴奋毒性。
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  齿状回神经元：显示中度但持久的ERAI信号（持续2周），与颗粒细胞弥散化现象共存，反映适应性UPR激活。
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  CA1神经元：尽管出现严重变性，却未检测到ERAI信号，表明UPR激活缺失可能导致该区域易损性升高。
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  星形胶质细胞：部分激活的胶质细胞呈现ERAI阳性，暗示UPR在神经炎症调控中发挥作用。

机制探讨

神经元树突与胞体中均观察到ERAI信号，且与c-Fos（神经元活动标志物）共定位，证实UPR激活与电生理活动同步。此外，ATF6通路下游分子伴侣（如ORP150和钙连蛋白）可能通过维持钙稳态和蛋白质折叠能力促进细胞存活。

结论

研究明确了UPR在海马不同亚区中的差异化激活模式，为靶向UPR通路干预癫痫、神经退行性疾病提供了细胞特异性策略。

Conclusion

UPR的区域特异性激活与神经元活动及存活能力直接相关，CA3和齿状回的适应性反应可能通过分子伴侣介导的神经保护机制抵抗兴奋毒性损伤。