非抗CD20疗法后低丙种球蛋白血症的患病率及转换为利妥昔单抗/奥瑞珠单抗对多发性硬化的影响研究

本研究针对多发性硬化（MS）患者因疾病修饰治疗（DMT）可能导致血清免疫球蛋白（Ig）水平下降，进而影响抗CD20疗法启动的临床难题，通过回顾性分析417例接受利妥昔单抗（RTX）/奥瑞珠单抗（OCR）治疗的患者数据，发现芬戈莫德（FING）和那他珠单抗（NTZ）治疗分别与IgG和IgM降低显著相关，而转换至RTX/OCR后FING组IgG水平反显着上升。结果表明既往DMT所致低丙种球蛋白血症不应成为转换抗CD20治疗的绝对禁忌，为临床决策提供了重要循证依据。

　　

在多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）的治疗领域，疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapies, DMT）的应用极大地改变了疾病进程。然而，药物治疗在带来获益的同时，也可能伴随一系列不良反应，其中免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）水平下降，即低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia），正逐渐引起临床医生的警惕。这种状态可能增加患者的感染风险，影响长期治疗的安全性。特别值得注意的是，高效DMT药物，如芬戈莫德（Fingolimod, FING）和那他珠单抗（Natalizumab, NTZ），在临床应用中虽效果显著，但已有研究提示它们可能与Ig水平降低有关。而当患者因各种原因需要从这些药物转换为另一种高效疗法——抗CD20单抗（如利妥昔单抗Rituximab, RTX和奥瑞珠单抗Ocrelizumab, OCR）时，一个棘手的临床难题便浮现出来：对于已经存在低丙种球蛋白血症的患者，换用本身也可能导致Ig水平进一步下降的抗CD20治疗，是否安全？这是否会雪上加霜？这个问题直接关系到众多患者的治疗选择和长期健康，但目前缺乏足够的临床证据来指导决策。

为了回答这一关键问题，由Bertrand Audoin和Hélène Zéphir等来自法国艾克斯-马赛大学附属Timone医院的专家团队开展了一项大规模回顾性研究，其成果发表在《Neurotherapeutics》上。研究人员深入探讨了在接受非抗CD20的DMT治疗的MS患者中，低丙种球蛋白血症的实际患病情况，并首次重点评估了从这些治疗转换为RTX或OCR后，对Ig水平的短期影响，旨在为临床治疗策略的制定提供至关重要的循证医学依据。

本研究主要采用了回顾性队列分析的研究方法。研究人员从法国两个MS专家中心收集了自2015年1月至2023年12月期间开始接受RTX或OCR治疗的所有患者数据。他们构建了一个清晰的患者队列，其纳入标准包括：年龄大于18岁；在开始RTX/OCR前为未接受过DMT（初治）或至少接受过一种DMT治疗满6个月，且在转换前停用原DMT的时间不超过3个月；并且拥有在首次RTX/OCR输注前3个月内测得的血清IgG和IgM水平数据。最终，共有417名患者被纳入最终分析。根据转换前的用药情况，患者被分为四组：初治组、既往接受芬戈莫德（FING）组、既往接受那他珠单抗（NTZ）组以及既往接受中等疗效DMT（包括干扰素、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯或特立氟胺）组。研究通过统计分析，比较了各组转换前及转换后6至12个月时的Ig水平变化，并运用多变量逻辑回归模型分析了导致低丙种球蛋白血症的风险因素。

研究结果

研究人群

本研究共分析了417名患者。在开始RTX/OCR治疗时，患者的中位年龄为41岁，中位病程为10年。其中，89名患者为初治，207名患者此前接受FING治疗，70名接受NTZ治疗，51名接受中等疗效DMT治疗。各组患者在疾病持续时间、既往治疗时长以及扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分上存在差异，这为后续分析提供了丰富的临床背景。

转换前血清IgG/IgM水平

分析转换治疗前的基线数据揭示了重要发现：

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  在接受FING治疗的患者中，低IgG血症（IgG水平 <7 g/L）的现象非常普遍，发生率高达29%，其平均IgG水平也显著低于初治患者。
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  接受NTZ治疗的患者中，也有14%存在低IgG血症。
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  相比之下，初治患者和接受中等疗效DMT治疗的患者中，低IgG血症非常罕见，发生率仅为2%。
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  多因素分析进一步证实，既往使用FING和NTZ是转换前出现低IgG血症的独立风险因素。对于FING，治疗持续时间是与低IgG水平相关的唯一因素。
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  在IgM方面，FING和NTZ治疗也同样与更低的IgM水平和更高的低IgM血症（IgM <0.4 g/L）发生率相关。

转换后6至12个月血清IgG/IgM水平

转换至RTX/OCR治疗后一年内的Ig水平变化趋势是本研究的核心发现：

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  IgG变化：令人意外的是，在既往接受FING治疗的患者中，平均血清IgG水平出现了统计学上的显著上升（从8.0 g/L升至8.6 g/L），同时低IgG血症的患病率也从29%下降至21.5%。而在其他组别中，IgG水平则保持稳定（NTZ组、中等疗效DMT组）或仅有轻微下降（初治组）。
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  IgM变化：与IgG的趋势不同，所有患者组在转换至抗CD20治疗后，血清IgM水平均出现一致性的显著下降。低IgM血症的比例在各组均有增加，尤其在既往NTZ治疗组中，发生率从21.5%攀升至38.5%。

讨论与结论

本研究通过严谨的数据分析，明确了FING和NTZ这两种高效DMT与MS患者发生低丙种球蛋白血症的显著关联，其中FING主要影响IgG，而NTZ则与IgM降低关系更密切。这一发现警示临床医生，在启动和长期使用这些药物时，需要密切监测患者的Ig水平。

然而，本研究最具临床指导意义的发现在于：对于因FING治疗而导致IgG水平降低的患者，转换为抗CD20疗法（RTX/OCR）后，并未出现此前担忧的Ig水平“雪上加霜”式下降。相反，数据显示IgG水平在短期内出现了显著回升。研究者分析，这可能是因为停用FING后，解除了其对淋巴细胞从淋巴组织溢出的抑制，使得部分浆细胞（不表达CD20，故不受RTX/OCR直接影响）的 trafficking（运输）得以恢复，从而促进了IgG的生成。

这一结果极大地挑战了过去的认知。它表明，对于需要从FING（或NTZ）转换治疗、但又存在低丙种球蛋白血症的MS患者，低Ig水平不应被视为转换为高效抗CD20治疗的绝对禁忌证。鉴于RTX/OCR在防止MS复发方面具有卓越疗效，尤其是在停用FING或NTZ后预防疾病反弹（rebound）方面优势明显，这项研究为临床医生在此类高风险转换场景中 confidently（有信心地）选择最佳治疗方案提供了强有力的支持。

当然，研究也指出，抗CD20治疗的长期使用仍可能导致IgG水平逐渐下降。因此，研究者建议了一种“降阶梯策略”（de-escalation strategy），即在成功转换并控制病情后，可根据患者个体化的感染风险和Ig水平变化轨迹，考虑在未来转换至免疫抑制效应更弱的药物，以平衡疗效与长期安全性。

总之，这项来自法国的回顾性研究为多发性硬化的临床治疗决策提供了关键数据，解决了关于治疗转换中免疫球蛋白管理的重要临床困惑，强调治疗决策应基于全面评估而非单一实验室指标，具有重要的实践指导意义。