综述：呼肠孤病毒溶瘤作用及这一独特肿瘤病毒免疫疗法的下一前沿

本综述系统探讨了呼肠孤病毒（Reovirus）作为溶瘤病毒（OV）的最新研究进展，重点阐述了其通过选择性肿瘤细胞裂解、重塑肿瘤微环境（TME）及激活先天与适应性免疫（如ICIs联合治疗）的作用机制，并展望了基因工程、纳米载体（如NPs）和干细胞（如MSCs）递送等前沿策略的转化前景。

　　

The broad basis of reovirus-induced oncolysis

呼肠孤病毒（Reovirus）属于呼肠孤病毒科（Reoviridae），是一种无包膜的双链RNA（dsRNA）病毒，具有在恶性肿瘤细胞中选择性复制并引发细胞裂解（oncolysis）的能力，而对正常组织毒性极低。其溶瘤机制不仅限于直接裂解肿瘤细胞，更包括深度重塑免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）、激活系统性抗肿瘤免疫应答。病毒通过其外壳蛋白σ1与肿瘤细胞表面的连接粘附分子A（JAM-A）及唾液酸结合，进而经内吞作用进入细胞。在细胞内，病毒在晚期内体经蛋白酶（如组织蛋白酶B/L）处理形成感染性亚病毒颗粒（ISVP），最终释放病毒核心进入细胞质，启动复制。

病毒复制过程中，病毒工厂（viral factories）的形成是病毒复制的关键环节，其不仅支持病毒基因组的复制与装配，还会强烈激活细胞内的模式识别受体（PRRs），包括Toll样受体（TLRs）和RIG-I样受体（RLRs），从而诱导I型干扰素（IFN-α/β）和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放。这一天然免疫应答进一步募集并激活树突状细胞（DCs）、细胞毒性T细胞等免疫细胞，启动适应性免疫，实现对肿瘤的长期免疫监视。

Genetic diversity and modifications of oncolytic reovirus

呼肠孤病毒的基因组由10条分节段的双链RNA组成，这种结构使其易于发生基因重配（reassortment）和点突变，从而产生遗传多样性。研究人员利用反向遗传学系统对病毒进行定向改造，以增强其肿瘤靶向性、溶瘤效率及安全性。例如，对σ1蛋白进行工程化改造，可增强其对特定肿瘤受体的亲和力；缺失或突变σ3蛋白可减弱病毒对抗病毒免疫的抵抗，进而提高其在肿瘤细胞中的复制特异性。此外，嵌合病毒株的构建及携带外源治疗性基因（如细胞因子、免疫调节分子）的重组呼肠孤病毒也成为下一代溶瘤病毒平台的重要发展方向。

Therapeutic approaches with reovirus

目前研究最深入的血清型是呼肠孤病毒T3D，其临床制剂Pelareorep（曾用名Reolysin?）已在超过50项临床试验中用于治疗多种晚期实体瘤和血液恶性肿瘤。大量临床前及临床研究显示，该病毒不仅作为单药表现出良好的安全性及初步疗效，更可与化疗、放疗及免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）发挥协同抗肿瘤效应。其机制在于病毒介导的免疫原性细胞死亡（ICD）和TME中免疫细胞浸润的增加，可显著增强后续治疗的应答率。

Advanced delivery strategies for reoviral therapy

尽管呼肠孤病毒在临床中显示出良好前景，其全身给药仍面临诸多挑战，包括中和抗体的清除、网状内皮系统的吞噬以及难以有效富集于肿瘤组织。为提高病毒的肿瘤靶向性和递送效率，多种创新策略被开发出来。其中，纳米颗粒（NPs）封装可保护病毒免于免疫清除并实现可控释放；间充质干细胞（MSCs）作为病毒递送载体，能借助其肿瘤归巢特性将病毒特异性地携带至肿瘤部位；此外，口服递送策略利用呼肠孤病毒固有的肠道感染途径，为胃肠道肿瘤的治疗提供了新思路。

Future perspective

呼肠孤病毒溶瘤疗法已逐渐从传统溶瘤制剂演变为一种多功能免疫治疗平台。未来的研究将更侧重于提高其肿瘤特异性、深入理解病毒与宿主免疫系统互作的机制，并开发更高效、精准的递送技术。通过联合多种治疗模式、结合基因工程改造及个性化用药策略，呼肠孤病毒有望成为下一代肿瘤免疫治疗的重要组成部分，为更多恶性肿瘤患者提供新的治疗选择。