综述：从大分子到小分子细胞因子受体拮抗剂

本综述系统回顾了细胞因子药物研发历程，从生物制剂（如单抗）到小分子抑制剂（如口服TNFα/IL-17拮抗剂）的技术演进，重点分析了TNFα和IL-17的案例，探讨了虚拟筛选（VS）、DNA编码库（DEL）、片段筛选（FBDD）等关键技术如何突破蛋白-蛋白相互作用（PPI）难题，并展望了细胞外降解剂、多肽药物等新模态的未来方向。

　　

引言

自身免疫和慢性炎症疾病对人类健康构成重大威胁，约10%的工业化国家人口受其影响。细胞因子作为免疫系统中的关键信号蛋白，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）、趋化因子和干扰素等家族，在疾病发生发展中发挥核心作用。过去三十年，生物制剂（如单克隆抗体）通过靶向细胞因子或其受体，显著改善了多种自身免疫疾病的治疗，但存在口服生物利用度低、组织渗透性差和生产成本高等局限性。近年来，随着结构生物学、计算化学和筛选技术的进步，小分子细胞因子抑制剂的开发取得突破性进展。

细胞因子药物发现趋势

生物制剂已成功靶向17种细胞因子，其中TNFα抑制剂（如英夫利昔单抗）和白介素抑制剂（如杜匹鲁单抗）成为临床主力。然而，小分子药物因其口服给药、组织渗透性好和成本低等优势，逐渐成为研发新焦点。关键驱动因素包括：

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  细胞因子-受体复合物结构解析（如PDB数据库中的200余个结构）；
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  新型筛选技术（DEL、FBDD、虚拟筛选）的应用；
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  计算化学和人工智能辅助的靶点建模与化合物优化。

TNFα小分子抑制剂开发

TNFα是自身免疫疾病的关键靶点，其三聚体结构为药物设计提供了独特切入点。Sunesis公司通过片段筛选发现首个TNFα小分子抑制剂SPD304，其通过破坏三聚体结构抑制TNFα功能。后续研究揭示其结合口袋位于三聚体界面，通过稳定非活性构象阻断受体结合。UCB Pharma与Sanofi合作开发的SAR441566（基于片段筛选优化）已进入II期临床，用于银屑病和类风湿关节炎治疗，其机制通过诱导TNFα三聚体不对称化实现功能抑制。AbbVie则通过NMR片段筛选发现吲哚酮类化合物，通过类似机制有效抑制小鼠关节炎模型。

IL-17小分子抑制剂进展

IL-17家族（尤其是IL-17A）在银屑病、多发性硬化等疾病中作用显著。Ensemble Therapeutics通过DEL筛选发现大环肽类抑制剂，其结合IL-17A二聚体界面，破坏IL-17A/IL-17RA相互作用。Pfizer和Leo Pharma通过结构优化获得口服活性化合物（如LP0200），其结合模式通过X射线晶体学验证，显示配体诱导蛋白构象变化而非直接空间阻碍。Eli Lilly的LY3509754因肝毒性终止临床，但Dice Therapeutics的DC-806（DEL来源）和DC-853已进入II期试验。此外，口服多肽药物（如Protagonist的PN-881）在效价上媲美生物制剂。

虚拟筛选技术在靶点开发中的应用

计算化学已成为hit identification（HI）的核心工具，尤其对于缺乏先导化合物的新靶点（如TL1A）。虚拟筛选（VS）通过结构对接、药效团模型和机器学习算法，从大规模虚拟库（如Enamine的10¹⁰化合物库）中筛选潜在抑制剂。以TL1A（TNF超家族成员）为例，其结构与TNFα高度相似，可通过同源建模和分子动力学（MD）模拟预测三聚体扭曲口袋，指导针对性筛选。Sygnature Discovery的Hit Synergy平台整合多技术策略，显著提高PPI靶点的成功率。

未来展望

细胞因子药物研发正迈向多靶点、多模态时代。双特异性抗体（如抗IL-4R/IL-31）和抗体偶联药物（ADC）通过协同作用提升疗效；口服多肽药物（如IL-23R拮抗剂Icotrokinra）突破给药限制；细胞外蛋白降解技术（如靶向TNFα的异双功能分子）开辟新方向。尽管小分子抑制剂在选择性、口服活性和成本方面优势明显，但其临床转化仍需克服结合亲和力、脱靶效应和毒性挑战。未来，伴随计算技术与实验筛选的深度融合，细胞因子靶向治疗有望实现更精准、高效和个性化的应用。