综述：肉毒毒素治疗神经系统疾病对睡眠质量的意外获益及潜在机制

本综述系统探讨了肉毒毒素（BoNT）治疗各类神经系统疾病（如神经病理性疼痛、慢性偏头痛、肌张力障碍等）及原发性睡眠障碍（如不宁腿综合征、睡眠磨牙症、失眠）中对睡眠质量的改善作用与潜在机制。文章指出，BoNT不仅有效缓解原发病核心症状，还可通过调节血管舒缩、激素分泌、神经活动、情绪和疼痛感知等多重通路，显著改善患者主观及客观睡眠指标（如PSQI、ESS、PSG参数）。尽管现有证据支持其临床潜力，但仍需更大规模、设计严谨的随机对照试验（RCT）进一步验证疗效并阐明其神经生物学机制。

　　

引言

睡眠对整体健康至关重要，严重影响认知功能、情绪稳定性、免疫调节和代谢。流行病学数据显示，睡眠障碍影响约35%–40%的美国成年人，并通过增加心血管疾病、抑郁、功能障碍和全因死亡率风险带来重大公共卫生负担。国际睡眠障碍分类（ICSD-3）将这些病症分为七大类：失眠、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异睡症、睡眠相关运动障碍和其他特定睡眠障碍。尽管存在药物治疗、认知行为疗法（CBT）、中医和持续气道正压通气（CPAP）等治疗手段，其效果常因依从性差、长期副作用和专科护理可及性有限而受限。这些挑战凸显出对更有效、可及且耐受良好的治疗策略的迫切临床需求。神经调节技术和肉毒毒素（BoNT）治疗等新兴干预措施在初步研究中显示出前景，为管理睡眠障碍提供了潜在方法。

BoNT是一种源自肉毒梭菌的神经毒素，通过结合乙酰胆碱受体并抑制乙酰胆碱释放，在神经肌肉接头处发挥突触前作用，导致暂时性肌肉和自主神经麻痹。它传统上分为八种血清型，共享相似的分子量和亚基结构，但作用机制、持续时间和副作用特征不同。BoNT-A和BoNT-B目前已获临床使用，其中BoNT-A应用最广泛。过去四十年来，BoNT-A已广泛用于治疗各种神经系统疾病，包括肌张力障碍、慢性偏头痛（CM）、神经病理性疼痛（NP）、面肌痉挛（HFS）、震颤、抽动障碍、卒中后痉挛、雷诺现象和自主神经功能障碍（如流涎、多汗症、膀胱疼痛综合征和膀胱过度活动症（OAB））。临床证据证实其能有效缓解这些病症的运动和非运动症状，包括疼痛、焦虑、抑郁和生活质量（QoL）受损。重要的是，这些神经系统疾病常与睡眠障碍共存。新兴数据表明，BoNT不仅缓解核心神经症状，还可能显著改善共病睡眠功能障碍，提示双重治疗益处。此外，初步报告强调了BoNT在不宁腿综合征（RLS）、睡眠磨牙症（SB）、失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和睡眠周期性肢体运动（PLMS）等原发性睡眠障碍中的潜力。尽管有这些观察，对BoNT在原发性睡眠障碍和继发于神经系统疾病的睡眠障碍中作用的系统评估仍然缺乏。

方法

本研究在PubMed、Cochrane Library和Web of Science中进行了系统文献检索，时间从建库至2025年6月30日。评估了BoNT治疗NP、CM、肌张力障碍、痉挛、流涎、HFS、膀胱功能障碍、RLS、SB和失眠后的睡眠相关结局。搜索选择BoNT作为主要干预措施，睡眠相关结局作为主要结局。

纳入标准要求研究：涉及诊断为上述病症的人类受试者；治疗性施用BoNT作为单一疗法或与其他干预措施（药物、心理治疗或物理治疗）联合使用；报告至少一个睡眠领域的定量结局，包括睡眠质量、持续时间、结构、潜伏期、日间嗜睡、夜间觉醒或睡眠效率；使用经过验证的结果测量工具，包括主观仪器如匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、Epworth嗜睡量表（ESS）、失眠严重指数（ISI）、睡眠日记和包含睡眠成分的复合量表，或客观评估如活动记录仪或多导睡眠图（PSG）；并采用RCT、观察性或纵向研究设计。

排除标准包括重复出版物、缺乏可提取结局数据的研究、会议摘要、研究方案、病例报告、临床前或体外研究、综述文章，以及睡眠障碍归因于主要系统性疾病（如心血管或代谢疾病）或原发性精神疾病（包括精神分裂症）的出版物。

去除重复后，两名独立评审员（G.K.和Q.Y.）根据资格标准筛选标题/摘要。符合初步筛选的英语同行评审出版物进入全文评估。随后，同一评审员独立评估剩余文章的全文，并独立评价每项研究的方法学质量和偏倚风险。研究选择或质量评估中的任何分歧通过咨询资深作者（N.X.）解决。

结果

初始搜索三个学术数据库共检索到1211篇论文：PubMed（n=345）、Cochrane Library（n=135）和Web of Science（n=731）。去除重复后保留612条独特记录。根据预定义的纳入和排除标准，初步筛选出53篇同行评审文章。其中三篇被排除为与目标病症无关的病例报告：一篇关于打鼾，一篇关于OSA，一篇关于PLMS。因此，本综述共纳入50项研究：9项关于NP，7项关于CM，12项关于肌张力障碍，3项关于痉挛，2项关于流涎，3项关于HFS，5项关于膀胱功能障碍，3项关于RLS，5项关于SB，1项关于失眠。图1显示了基于PRISMA流程图的搜索过程。

BoNT在神经系统疾病中的次级睡眠益处

神经病理性疼痛

NP以疼痛敏感性升高和/或自发性疼痛为特征，影响约6.9%–10%的人口。根据美国神经病学学会指南，BoNT对NP有效，推荐等级为A级。研究表明，BoNT可缓解NP患者的疼痛、焦虑、抑郁和生活质量，但对睡眠质量的次级改善报告了争议性结果。

在糖尿病神经病变中，两项RCT显示BoNT-A注射后PSQI评分显著改善，效应早在4周出现，并持续至12周。对于带状疱疹后神经痛，三项RCT表明BoNT-A治疗可增加睡眠小时数（趋势持续至3个月）、降低睡眠评分（五项问卷在2和4周）并改善睡眠质量评分（在1、4、12和24周）。在三叉神经痛中，一项前瞻性研究发现BoNT-A治疗后1、2、4和8周睡眠干扰评分降低。对于创伤后或术后NP，一项RCT报告在周围性NP患者（约三分之二为创伤后或术后病因）中，两次BoNT-A给药后24周时睡眠问题指数-6（SPL-6）和SPL-9评分显著降低。在残肢痛中，一个病例系列报告四名患者经BoNT-B治疗后疼痛和不自主运动减轻，一名患者夜间睡眠质量（VAS评估）显著改善。在脊髓损伤中，一项RCT显示八名中央NP患者中，六名可评估参与者中的四名报告睡眠显著改善，其余两名无显著变化。

总之，对于各类NP患者，BoNT可降低主观睡眠量表评分，极大改善睡眠数量和质量的潜力。然而，需要更多研究来充分理解BoNT治疗对睡眠的影响并探索相关机制。

偏头痛

偏头痛是一种常见头痛，是神经系统疾病中致残的第二大原因，患病率在2.6%至21.7%之间，平均为12%。口服药物治疗被推荐用于急性偏头痛发作，包括镇痛药或非甾体抗炎药（NSAIDs）、曲普坦类、降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂、选择性5-羟色胺1F（5-HT_1F）受体激动剂。BoNT-A已被证明在预防性治疗CM（每月发生≥15天的偏头痛）中有效。BoNT被推荐用于CM，因其能增加无头痛天数和改善抑郁、焦虑、疲劳及生活质量。然而，关于BoNT治疗改善睡眠质量的观点存在冲突。

两项RCT中，BoNT-A注射改善了偏头痛影响问卷（MIQ）和医师总体评估（PGA）。但另一项比较BoNT-A与低水平激光治疗（LLLT）的RCT显示治疗阶段睡眠质量改善不显著，且LLLT组睡眠质量更好。三项使用PSQI评估的前瞻性研究中，一项显示60和108周时评分显著降低，而两项研究发现PSQI总分无显著差异，但一项研究报告主观睡眠质量、潜伏期和干扰子评分在12周显著改善。类似地，Marina等人报告2年内医学结局研究（MOS）评分无显著变化。

总之，BoNT-A可能降低主观睡眠量表评分，从而减少睡眠潜伏期并改善睡眠质量。尽管BoNT治疗对睡眠质量显示潜在效应，当前证据仍存在冲突。需要进一步研究阐明潜在机制并优化BoNT在偏头痛管理中的治疗用途。

肌张力障碍

肌张力障碍是一种常见运动障碍，以间歇性肌肉收缩导致的异常不自主运动或姿势为特征，患病率约为每10万人16.43例。BoNT被推荐为局灶性或节段性肌张力障碍的一线治疗，显著改善临床症状，包括疼痛、情绪障碍和生活质量。然而，BoNT对肌张力障碍患者睡眠障碍的影响仍存争议。

在眼睑痉挛中，一项研究报告BoNT-A治疗后1个月PSQI评分显著降低，但3个月时增加。一项横断面研究发现轻度至中度失眠无改善，但通过活动记录仪和睡眠日记评估，睡眠潜伏期、效率和节律振幅显著增强。对于口下颌肌张力障碍，BoNT有效降低口下颌肌张力障碍评定量表（OMDRS）的睡眠相关领域。在Meige综合征中，一项研究报道PSQI、ESS和ISI评分无显著改善。在颈肌张力障碍中，一项研究使用诺丁汉健康档案（NHP）法语版评估睡眠相关领域，未观察到显著改善。一项RCT比较两种BoNT-A制剂对颈肌张力障碍的疗效，两者在4周后均显示颈肌张力障碍影响档案（CDIP-58）睡眠子评分显著改善。Jankovic和Comella的研究也证明BoNT-A治疗后CDIP-58睡眠子评分显著改善，Short Flex间隔（8±2周注射计划）略有优势。然而，两项临床研究显示BoNT-A治疗后PSQI或ESS评分无显著变化，无论单独使用或与贴扎 therapy联合。Serena等人通过视频多导睡眠图-高密度脑电图（vPSG-hdEEG）和活动记录仪客观评估睡眠，发现与对照组相比，BoNT-A治疗导致觉醒和慢波活动（SWA）功率显著减少。这些发现表明BoNT-A可改善颈肌张力障碍患者的睡眠质量。一项近期前瞻性研究报道BoNT-A治疗后PSQI多个睡眠领域显著改善，包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、睡眠干扰、睡眠药物使用和日间功能障碍，而习惯性睡眠效率未变。

总体而言，BoNT-A治疗显著降低主观睡眠量表评分、睡眠潜伏期、夜间觉醒和SWA功率，同时增加睡眠效率。然而，其对肌张力障碍患者睡眠质量的影响仍知之甚少。需要更大样本量和精心设计的临床试验来确定BoNT在解决肌张力障碍患者睡眠障碍中的疗效，并研究其效应的潜在机制。

痉挛

痉挛定义为速度依赖性牵张反射增强，属于变形性痉挛性轻瘫的更广泛背景，包括其他形式的肌肉过度活动。BoNT-A被广泛认为是痉挛的一线治疗。大量证据表明，BoNT-A注射入痉挛过度活跃的肌肉可有效降低受影响关节的被动阻力，改善卒中后上肢或下肢痉挛患者的肌张力，并缓解多发性硬化患者的髋内收肌痉挛。这些效应伴随肢体相关疼痛的显著减轻。此外，BoNT-A治疗已显示改善护理者的抑郁症状。值得注意的是，BoNT-A还显著缓解与痉挛共病的睡眠障碍。

一项观察性研究报道，脑瘫儿童BoNT-A治疗后1个月内就寝抵抗、睡眠焦虑和日间嗜睡子评分显著改善。一项回顾性研究显示，长期BoNT therapy对失眠和上肢缓解有积极影响，即使无运动功能恢复。类似地，一项研究证明BoNT-A给药显著改善卒中后偏瘫患者的睡眠质量，PSQI评分降低。

collectively，BoNT-A治疗在降低痉挛和疼痛强度以及改善身体功能方面显示出明确益处。此外，它可能缓解睡眠相关症状，如就寝抵抗、睡眠焦虑和日间嗜睡。然而，睡眠质量改善与痉挛和疼痛严重程度之间的关联尚不清楚。需要进一步研究阐明BoNT改善痉挛相关睡眠障碍的潜在机制。

流涎

神经功能损伤——包括脑瘫、创伤性脑损伤、卒中和各种神经退行性疾病——可破坏唾液分泌的精细协调神经肌肉控制，导致因过度或不受控制的唾液产生而持续流涎。BoNT对唾液腺功能的影响已被认识多年。临床研究表明，BoNT-A治疗显著减少唾液分泌，降低流涎频率和严重程度。此外，BoNT-A给药后睡眠质量改善也有报道。

一项观察性研究证明，儿科流涎患者BoNT-A治疗后4周时打鼾和窒息相关问题频率减少。一项纵向研究报道，低剂量BoNT-A注射（5或10单位）结合口腔运动 therapy（OMT）显著降低Bruni儿童睡眠障碍量表（SDSC）总分，在睡眠呼吸障碍和睡眠多汗领域改善最明显。

假设口腔和上呼吸道分泌物增加导致气道阻塞，从而限制气流并引起频繁夜间觉醒。这种破坏可能启动恶性循环，其中睡眠碎片化加剧疲劳、姿势异常和痉挛，所有这些进一步损害睡眠质量。在此背景下，早期识别和及时管理流涎可能积极影响睡眠结构，并作为缓解脑瘫患者运动功能障碍的辅助干预。然而，支持BoNT-A改善流涎相关睡眠障碍疗效的证据有限，需要进一步研究阐明潜在机制和治疗潜力。

面肌痉挛

HFS是一种神经系统疾病，以面部神经支配肌肉的不自主、阵发性收缩为特征，罕见双侧受累。年平均发病率估计为每10万人0.78例，女性患病率高于男性。BoNT-A通常被视为HFS的一线治疗，并已显示显著降低痉挛严重程度、减少HFS每日持续时间、缓解抑郁症状和增强生活质量。然而，其改善睡眠质量的有效性结果不一致。

一项观察性研究报道BoNT-A治疗后PSQI评分无显著变化。相反，一项近期前瞻性研究发现BoNT-A显著改善PSQI多个睡眠方面，包括睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、睡眠干扰、睡眠药物使用和日间功能障碍，而习惯性睡眠效率未变。此外，一项RCT比较100U Abo-BoNT-A与33.33U Neu-BoNT-A，显示12周治疗后Neu-BoNT-A在改善睡眠持续时间方面效果更优。

总体而言，BoNT-A不仅降低HFS严重程度和持续时间，还缓解抑郁症状，增强主观睡眠质量，延长睡眠持续时间，改善睡眠干扰，并减少日间功能障碍。然而，BoNT缓解继发于HFS的睡眠障碍的潜在机制尚不清楚。需要进一步研究深入探索这种潜在关联。

膀胱功能障碍

BoNT-A已获监管批准用于治疗神经源性逼尿肌过度活动（NDO）和OAB。近期，越来越多证据支持其在其他下尿路症状（LUTS）中的治疗潜力，包括男性非神经源性LUTS伴良性前列腺增大（LUTS/BPE）、膀胱疼痛综合征（BPS）和逼尿肌括约肌协同失调。研究表明，膀胱内BoNT-A注射可降低逼尿肌收缩性、缓解膀胱超敏反应、减轻疼痛，并放松膀胱颈以及尿道平滑肌和横纹肌，从而有助于减少日间和夜间尿频，并改善焦虑、抑郁和整体生活质量。然而，关于其对睡眠结局影响的发现不一致。

在膀胱疼痛综合征中，一项单臂研究发现BoNT-A治疗有效缓解疼痛和减少尿频，但汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）评估的睡眠障碍 largely 未受影响。在膀胱过度活动症中，两项RCT报道BoNT-A治疗显著改善King健康问卷（KHQ）的睡眠/能量子域评分。一项观察性研究进一步证明BoNT-A显著改善最长睡眠间隔、首次觉醒时间和平均睡眠间隔，并有效减轻轻度至中度睡眠干扰。类似地，另一项观察性研究发现BoNT-A治疗导致睡眠困难和疲劳改善。

总体而言，BoNT-A可能通过缓解急迫、尿频和夜尿等LUTS及相关不适，间接改善睡眠结构和感知。然而，其影响睡眠的机制尚不清楚。需要进一步研究阐明BoNT如何促进睡眠改善。

靶向原发性睡眠障碍：BoNT作为直接治疗策略

不宁腿综合征

RLS以静息时移动腿部的 distressing 需求为特征，通过移动或行走缓解，症状夜间加重。成人总体患病率估计在欧洲和北美为5–10%。研究表明BoNT therapy减轻RLS症状并改善生活质量，但对嗜睡和睡眠质量的影响不一致。

一项研究发现BoNT-A治疗减轻RLS症状严重程度和疼痛，但4或12周时ESS评分与基线相比无显著变化。类似地，一项RCT显示ESS或MOS睡眠问卷在BoNT-A和安慰剂组之间每次随访无显著差异，但发现BoNT-A治疗对RLS症状严重程度、疼痛和生活质量有积极影响。然而，一项3名难治性RLS患者的病例研究报道ESS下降、停用RLS相关药物和改善主观睡眠潜伏期。

总之，令人信服的证据支持BoNT-A在缓解RLS症状、减轻身体疼痛和改善生活质量方面的功效。小样本研究的初步发现也表明BoNT-A可能减少过度日间嗜睡和睡眠潜伏期。然而，仍缺乏有力证据确认BoNT-A是否一致改善RLS相关日间嗜睡。需要进一步研究以更好阐明BoNT在RLS中的治疗益处，特别是其对睡眠结构和日间功能的影响。

睡眠磨牙症

SB定义为睡眠期间节律性或非节律性咀嚼肌活动，以磨牙和紧咬为特征。成人自我报告SB的患病率约为12.8±3.1%。充分证据表明BoNT注射减轻磨牙发作频率、疼痛严重程度、肌电爆发和最大咬合力，并减少咬肌厚度。然而，其对睡眠质量的影响有争议。

一项研究涉及单次BoNT-A注射至双侧咬肌或咬肌和颞肌以缓解磨牙症，发现咬肌组REM睡眠百分比显著降低，但其他睡眠变量无组间差异。在后续研究中，同一团队仅注射BoNT-A至咬肌，通过PSG评估显示12周内SB期间肌肉强度降低，总睡眠时间减少以及N1阶段百分比和觉醒指数增加。然而，整体睡眠变量时间与组间无显著交互作用。类似地，William和Belinda报道BoNT-A治疗后主观睡眠量表（PSQI、ESS）无显著变化。值得注意的是，一项RCT发现BoNT-A结合覆盖义齿（OD）在3、6、9和12个月时睡眠质量较单独OD显著改善。

总之，小样本研究表明BoNT-A结合OD可显著改善SB患者睡眠质量。然而，单独使用BoNT-A的研究未显示睡眠相关结局的一致改善。需要进一步研究确定BoNT是否能有效缓解SB相关睡眠障碍并阐明潜在机制。

失眠

失眠是一种常见睡眠障碍，以入睡困难、维持睡眠、早醒和无看护人困难睡眠为特征。失眠影响全球三分之一成人人口。BoNT therapy已显示通过减少睡眠潜伏期、睡眠后觉醒时间和REM潜伏期，同时增加睡眠效率、总睡眠时间以及非REM和REM睡眠比例来改善睡眠。

在失眠患者中BoNT注射后观察到睡眠改善。一项关于BoNT注射入星状神经节治疗失眠的研究发现PSQI评分显著改善，所有PSG指标较艾司唑仑组显著改善。这些发现表明BoNT-A不仅缓解主观睡眠抱怨，还诱导睡眠结构的客观改善。具体而言，BoNT治疗与睡眠潜伏期、睡眠后觉醒时间、总觉醒时间和REM睡眠潜伏期减少相关。它还增强睡眠效率并增加总睡眠时间。在非REM（NREM）睡眠方面，BoNT-A注射减少浅睡眠阶段（N1和N2）比例，同时增加深睡眠（N3）和REM睡眠持续时间，从而有助于整体睡眠质量改善。然而，BoNT改善失眠的机制尚不清楚，需要通过精心设计的研究进一步调查。

无明显睡眠改善的神经系统疾病：未解问题和异质性反应

临床研究还证明BoNT有效治疗各种非运动和自主神经病症，包括多汗症、震颤、Tourette综合征、肌源性颞下颌关节紊乱和雷诺现象。在这些适应症中，BoNT已显示显著缓解核心临床症状并改善患者生活质量。然而，尽管BoNT治疗应用拓宽，其对